Forum www.wadytwarzoczaszki.fora.pl Strona G³ówna www.wadytwarzoczaszki.fora.pl
Zespo³y wad wrodzonych twarzy i czaszki
RejestracjaSzukajFAQU¿ytkownicyGrupyGalerieZaloguj
Ma³og³owie

 
Odpowiedz do tematu    Forum www.wadytwarzoczaszki.fora.pl Strona G³ówna » Czytelnia Zobacz poprzedni temat
Zobacz nastêpny temat
Ma³og³owie
Autor Wiadomo¶æ
Izabela11
Administrator
Administrator


Do³±czy³: 24 Sty 2008
Posty: 1814
Przeczyta³: 1 temat

Pomóg³: 8 razy
Sk±d: £ód¼
P³eæ: Kobieta

Post Ma³og³owie
Ma³og³owie jako czêsty objaw w praktyce klinicznej – diagnostyka ró¿nicowa z uwzglêdnieniem etiopatogenezy

Krzysztof Szcza³uba, Ewa Obersztyn, Tadeusz Mazurczak

Zak³ad Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. T. Mazurczak



Ma³og³owie jest jednym z czêstszych objawów klinicznych stwierdzanych w praktyce pediatrycznej. Ze wzglêdu na ró¿norodno¶æ etiologiczn± mo¿e ono stanowiæ trudny problem diagnostyczny, tak¿e dla lekarzy specjalistów. W pracy dokonano przegl±du znanych przyczyn ma³og³owia, zarówno genetycznych jak i pozagenetycznych. Zaproponowano algorytm postêpowania diagnostycznego w przypadku stwierdzenia ma³og³owia u dziecka.

W patologii wieku rozwojowego ma³og³owie nale¿y do czê¶ciej wystêpuj±cych objawów klinicznych. Nierzadko wiêc z problemem diagnostyki ró¿nicowej ma³og³owia spotykaj± siê w praktyce lekarskiej neonatolodzy, pediatrzy, neurolodzy dzieciêcy oraz genetycy kliniczni. Na nich w g³ównej mierze spoczywa odpowiedzialno¶æ za ustalenie w³a¶ciwej diagnozy i etiologii tego zaburzenia, jak równie¿ okre¶lenie prognozy dalszego rozwoju dziecka.

Informacja uzyskana od lekarza o ma³og³owiu u dziecka, stanowi ogromny wstrz±s dla jego rodziców. Wynika to ze stosunkowo czêstego wspó³istnienia ma³og³owia z cechami niepe³nosprawno¶ci intelektualnej oraz innymi dysfunkcjami OUN. Dlatego te¿, w kontek¶cie dalszych potencjalnych skutków psychologicznych dla rodziny, szczególnie wa¿ne jest w³a¶ciwe zde- finiowanie ma³og³owia jako objawu klinicznego

Ogólna definicja i podzia³ ma³og³owia

Terminem ma³og³owie (mikrocefalia) okre¶la siê taki wymiar obwodu g³owy (OFC – ang. Occipito- Frontal Circumference), który jest znacz±co mniejszy od ustalonych warto¶ci referencyjnych dla danego wieku i p³ci. W³a¶ciwy pomiar OFC okre¶la najwiêkszy obwód g³owy, mierzony pomiêdzy okolic± tu¿ nad wa³ami nadoczodo³owymi a¿ do najbardziej ku ty³owi wysuniêtej czê¶ci ko¶ci potylicznej (opisthocranion). Wed³ug ¶cis³ej definicji antropometryczno-auksologicznej warto¶æ OFC poni¿ej minus 3 odchyleñ standardowych (SD – ang. Standard Deviation) uzasadnia rozpoznanie ma³og³owia [1]. W praktyce klinicznej czê¶ciej jednak przyjmuje siê jako wystarczaj±c± do rozpoznania ma³og³owia warto¶æ OFC, odpowiadaj±c± minus 2 odchyleniom standardowym.

W badaniach epidemiologicznych czêsto¶æ wystêpowania ma³og³owia w populacji szacuje siê na oko³o 1/1000 osób [2]. W przybli¿eniu warto¶æ ta odpowiada obliczeniom matematycznym, które za podstawê przyjmuj± mikrocefaliê rozumian± jako obwód g³owy o wymiarze poni¿ej minus trzech odchyleñ standardowych w stosunku do warto¶ci ¶redniej w populacji.

Nale¿y zwróciæ uwagê na to, ¿e ze wzglêdu na rodzinne zró¿nicowanie pomiar OFC powinien byæ zawsze porównywany z obwodem g³owy rodziców badanego oraz warto¶ciami referencyjnymi dla danej populacji. Istotn± kwesti± jest tak¿e odniesienie obwodu g³owy do innych parametrów fizycznych. W tzw. wzglêdnej mikrocefalii wystêpuje proporcjonalne zmniejszenie wszystkich parametrów rozwoju fizycznego: masy cia³a, jego d³ugo¶ci oraz obwodu g³owy. W ma³og³owiu bezwzglêdnym natomiast wymiar obwodu g³owy znacz±co odbiega od masy i d³ugo¶ci cia³a, które pozostaj± w granicach normy. W praktyce klinicznej ma³og³owie bezwzglêdne znacz±co czê¶ciej wspó³istnieje z cechami niepe³nosprawno¶ci intelektualnej oraz zaburzeniami neurologicznymi. Problemy te mog± jednak wystêpowaæ w ka¿dym przypadku ma³og³owia, bowiem obwód g³owy jest zwykle odzwierciedleniem wielko¶ci mózgu. Od tej regu³y istniej± wyj±tki. Przyk³adem s± tu kraniosynostozy, w których wzglêdnie ma³e objêto¶ciowo mózgowie jest wtórne do ma³ej jamy czaszki [3]. Nale¿y tu podkre¶liæ, ¿e ma³og³owie jest jedynie objawem klinicznym i w wiêkszo¶ci przypadków nie stanowi podstawy do traktowania go jako odrêbnego rozpoznania.

W praktyce klinicznej funkcjonuje kilka klasyfikacji ma³og³owia. W najczê¶ciej stosowanej nomenklaturze wyró¿nia siê ma³og³owie pierwotne oraz ma³og³owie wtórne [4]. Ma³og³owie pierwotne pojawia siê nie pó¼niej ni¿ w 32 tygodniu ¿ycia p³odowego i prawdopodobnie spowodowane jest zmniejszon± liczb± neuronów powstaj±cych w czasie neuronogenezy. Ta postaæ ma³og³owia jest skutkiem zatrzymania prawid³owego rozwoju mózgowia na jego wczesnym etapie. Ma³og³owie wtórne czyli takie, którego pocz±tek datuje siê w ró¿nych przedzia³ach czasowych, zwykle od oko³o 32 tygodnia ¿ycia p³odowego, wynika przypuszczalnie z obni¿onej aktywno¶ci dendrytycznej (lub tworzenia wypustek) neuronów przy zachowanej ich prawid³owej liczbie. Ma³og³owie wtórne skutkuje z regu³y procesem neurodegeneracyjnym OUN i wystêpuje np. we wrodzonych defektach metabolicznych. Uwa¿a siê, ¿e istotn± rolê w etiopatogenezie ma³og³owia wtórnego odgrywaj± czynniki ¶rodowiskowe.

W praktyce klinicznej wyró¿nia siê ponadto tzw. ma³og³owie izolowane oraz ma³og³owie, które wspó³istnieje z cechami dysmorficznymi i/lub wadami wrodzonymi dotycz±cymi innych narz±dów (tzw. ma³og³owie syndromiczne). Podzia³ na ma³og³owie niespecy- ficzne (izolowane) i syndromiczne bywa jednak nie¶cis³y. Dobrym przyk³adem jest tu spektrum fenotypowe powa¿nej wady mózgowia, jak± jest holoprozencefalia. W niektórych rodzinach opisano bowiem wystêpowanie przypadków zarówno izolowanego ma³og³owia, jak równie¿ ma³og³owia z sekwencj± ciê¿kich wad w obrêbie twarzoczaszki typowych dla holoprozencefalii [1].

Podzia³ ma³og³owia uwzglêdniaj±cy jego z³o¿on± etiologiê, w tym udzia³ czynników genetycznych oraz niegenetycznych, wydaje siê najbardziej u¿yteczny zarówno w praktyce lekarskiej, jak te¿ poradnictwie genetycznym.

Niegenetyczne czynniki etiologiczne ma³og³owia


W tabeli przedstawiono niegenetyczne przyczyny ma³og³owia, zarówno pierwotnego, jak i wtórnego
[link widoczny dla zalogowanych]
Istotne znaczenie identyfikacji czynników pozagenetycznych w etiologii ma³og³owia wynika przede wszystkim z mo¿liwo¶ci zastosowania w niektórych przypadkach profilaktyki pierwotnej. Dotyczy to m.in. profilaktyki nieodwracalnego uszkodzenia funkcji OUN zwi±zanego ze spo¿ywaniem alkoholu przez kobietê ciê¿arn± oraz paleniem tytoniu w ci±¿y. Wed³ug Rejestru Wad Wrodzonych Missouri regularne spo¿ywanie alkoholu w ci±¿y powoduje ponad 2,5-krotny wzrost ryzyka wyst±pienia ma³og³owia izolowanego, a prawie 2-krotny ma³og³owia z towarzysz±cymi innymi wadami rozwojowymi [5]. W tej ostatniej kategorii mie¶ci siê tak¿e tzw. p³odowy zespó³ alkoholo- wy, w którym ma³og³owie wspó³istnieje z istotnymi dysfunkcjami poznawczymi, zaburzeniami rozwoju fizycznego oraz charakterystycznymi cechami dysmorficznymi twarzoczaszki. Wiadomo równie¿, ¿e nikotyna przenika przez ³o¿ysko, a tak¿e wydzielana jest z pokarmem matki. Dotychczasowe badania sugeruj±, ¿e noworodki matek pal±cych w ci±¿y maj± ¶rednio o 150–250 gramów mniejsz± masê cia³a przy urodzeniu ni¿ noworodki matek niepal±cych. Ma³a masa cia³a przy urodzeniu jest wiêc efektem wewn±trzmacicznego opó¼nienia wzrastania (IUGR – ang. IntraUterine Growth Retardation). Przejawia siê ono tak¿e ma³± d³ugo¶ci± cia³a przy urodzeniu oraz wzglêdnym ma³og³owiem [6].

Charakterystyczny obraz kliniczny embriopatii polekowej u niemowl±t matek przyjmuj±cych w ci±¿y leki przeciwpadaczkowe obejmuje m.in. powa¿ne wady rozwojowe, IUGR, ma³og³owie, hipoplazjê ¶rodkowej czê¶ci twarzy i palców d³oni. Rodzaj stwierdzanych malformacji zale¿y od stosowanego przez kobietê ciê¿arn± leku/leków i, jak dowodz± badania, nie jest on zwi±zany z wystêpowaniem napadów drgawkowych w ci±¿y. W badaniach Holmesa i wsp. przyjmowanie w ci±¿y preparatów karbamazepiny i/lub fenobarbitalu w istotny sposób zwiêksza ryzyko uszkodzenia OUN i rozwoju ma³og³owia [7].

Dobrze poznany jest zwi±zek pomiêdzy ma³± mas± urodzeniow± cia³a i IUGR a spo¿ywaniem narkotyków w ci±¿y, zw³aszcza kokainy i opiatów. Efekt dzia³ania kokainy polega na zaburzeniu rozwoju mózgowia niezale¿nie od jej wp³ywu na masê i d³ugo¶æ cia³a p³odu [6]. Efekt dzia³ania kokainy jest wprost proporcjonalny do przyjêtej dawki narkotyku, niezale¿nie od okresu ci±¿y.

Nieliczne ¼ród³a w pi¶miennictwie medycznym konsekwentnie podkre¶laj±, ¿e istotnym czynnikiem etiologicznym w rozwoju ma³og³owia jest niedostateczna opieka w okresie ci±¿y. Dowodz± tego wyniki badañ Rejestru Missouri, wykazuj±ce ponad 2-krotny wzrost ryzyka ma³og³owia izolowanego jak i z towarzysz±cymi innymi wadami rozwojowymi w takich przypadkach. Mo¿na zatem przypuszczaæ, ¿e istnieje zwi±zek miêdzy wystêpowaniem ma³og³owia wtórnego a czynnikami socjodemograficznymi, np. sposobem i jako¶ci± od¿ywiania w ci±¿y. Ni¿szy poziom edukacji oraz s³aby przyrost masy cia³a ciê¿arnej czê¶ciej predysponuje bowiem do wyst±pienia ma³og³owia [5].

Niektóre choroby infekcyjne u kobiet ciê¿arnych stanowi± czynnik ryzyka rozwoju ma³og³owia wtórnego ze wspó³istnieniem wad wrodzonych dotycz±cych innych narz±dów. Podkre¶la siê tu rolê infekcji p³odu patogenami z grupy TORCH (Toxoplasma gondii, wirusy ró¿yczki, cytomegalii, opryszczki i inne) oraz wirusem HIV. Cytomegaliê wrodzon± charakteryzuje m.in. ma³a masa cia³a przy urodzeniu, ma³og³owie, drobnozakrêtowo¶æ kory mózgowej (mikrogyria) oraz obecno¶æ zwapnieñ wewn±trzczaszkowych w badaniach obrazowych OUN, cechy zapalenia siatkówki i naczyniówki oka, niedos³uch oraz opó¼nienie rozwoju psychoruchowego [8]. W jednym z badañ klinicznych ma³og³owie u noworodka, stwierdzone przy urodzeniu, by³o najbardziej swoistym czynnikiem pozwalaj±cym przewidzieæ wyst±pienie odleg³ych zaburzeñ neurologicznych spowodowanych wrodzon± cytomegali± [9]. W obrazie klinicznym ró¿yczki wrodzonej stwierdza siê m.in. wady serca i ucha ¶rodkowego oraz zaæmê i objawy ze strony uk³adu szkieletowego. Wymienione choroby zaka¼ne nie s± ju¿ jednak tak czêstymi przyczynami ma³og³owia u dzieci jak niegdy¶, co wi±¿e siê z wprowadzeniem szczepieñ ochronnych (ró¿yczka) oraz skutecznym leczeniem w ci±¿y (toksoplazmoza). Nale¿y podkre¶liæ, ¿e skutki kliniczne tego typu embriopatii oraz stopieñ uszkodzenia OUN zale¿± tak¿e od okresu ci±¿y, w którym dosz³o do zaka¿enia. Zaka¿enie p³odu w I trymestrze ci±¿y najczê¶ciej skutkuje jej poronieniem.

Przewlek³e stany chorobowe u matki, jak cukrzyca lub fenyloketonuria (PKU), wywieraj± negatywny wp³yw na tzw. dobrostan p³odu. Skutki matczynej fenyloketonurii w stosunku do p³odu dotycz± przede wszystkim wysokiego ryzyka wyst±pienia ma³og³owia, IUGR oraz wad wrodzonych serca. Ma³og³owie jest przy tym najczêstszym i najpowa¿niejszym powik³aniem u dzieci matek chorych na tê chorobê. ¦cis³e przestrzeganie restrykcyjnej diety oraz regularna kontrola stê¿enia fenyloalaniny w ci±¿y w istotny sposób zmniejszaj± ryzyko wyst±pienia powy¿szych objawów u dziecka. Jednak, jak wykazuje jedna z d³ugofalowych obserwacji, nie wszystkie kobiety z PKU przestrzegaj± diety w okresie reprodukcyjnym. W konsekwencji nawet co czwarta spo¶ród wszystkich kobiet z PKU rodzi dziecko z ma³og³owiem [10].

Obecnie jednym z czê¶ciej identyfikowanych niegenetycznych czynników ryzyka rozwoju ma³og³owia wtórnego s± tzw. nieinfekcyjne zmiany w centralnym uk³adzie nerwowym p³odu, zapocz±tkowane w okresie ¿ycia p³odowego i/lub oko³oporodowego. Zalicza siê do nich m.in. zmiany bêd±ce skutkiem niedokrwienia i niedotlenienia p³odu, zmiany w wyniku krwawienia do OUN lub tzw. urazów p³odu w okresie perinatalnym [1]. Podzia³ ów jest jednak nie¶cis³y, a etiologia zmian trudna do zdefiniowania. Z punktu widzenia klinicznego, okre¶la siê je czêsto wspólnym terminem encefalopatii niedokrwienno-niedotlenieniowej (HIE – ang. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy), której czêsto¶æ szacuje siê na 1,5–6 w¶ród 1000 ¿ywo urodzonych. U oko³o 40–50% niemowl±t z tej grupy ryzyka ma³og³owie pojawia siê do koñca pierwszego roku ¿ycia. W pozosta³ych przypadkach obserwuje siê stosunkowo wolny przyrost obwodu g³owy a¿ do drugiego roku ¿ycia [11]. Nie zaobserwowano przy tym zwi±zku pomiêdzy faktem wystêpowania ma³og³owia a stopniem nasilenia encefalopatii.


Post zosta³ pochwalony 0 razy

Ostatnio zmieniony przez Izabela11 dnia 2009-01-04, w ca³o¶ci zmieniany 1 raz
2008-02-09 Zobacz profil autora
Izabela11
Administrator
Administrator


Do³±czy³: 24 Sty 2008
Posty: 1814
Przeczyta³: 1 temat

Pomóg³: 8 razy
Sk±d: £ód¼
P³eæ: Kobieta

Post
Ma³og³owie uwarunkowane genetycznie

W¶ród znanych genetycznych przyczyn ma³og³owia wymieniæ nale¿y: liczbowe i strukturalne aberracje chromosomowe, choroby uwarunkowane mutacjami pojedynczych genów oraz choroby uwarunkowane predyspozycj± genetyczn± i czynnikami ¶rodowiskowymi (ch. wieloczynnikowe). Na rycinie 1 przedstawiono podzia³ genetycznie uwarunkowanego ma³og³owia z uwzglêdnieniem jego etiologii. Jak widaæ, klasyfikacja jest z³o¿ona i wci±¿ podlega dynamicznym zmianom. Etiologia niektórych zaburzeñ kwalifikuje je zarówno do jednej, jak i innej grupy, co bezpo¶rednio wi±¿e siê z postêpem wiedzy w wyniku badañ nad pod³o¿em molekularnym poszczególnych jednostek chorobowych
[link widoczny dla zalogowanych]


1) Aberracje chromosomowe
Ma³og³owie pierwotne lub wtórne jest jednym z czê¶ciej wystêpuj±cych objawów liczbowych i strukturalnych aberracji chromosomowych. Nale¿y ono do sta³ych cech takich aberracji, jak trisomia chromosomów 13, 18 i 21 pary. Stwierdza siê je tak¿e m.in. w¶ród cech klinicznych delecji ramion krótkich chromosomu 4 (zespó³ Wolfa-Hirschhorna), chromosomu 5 (cri-du-chat) i chromosomu 18 pary oraz delecji ramion d³ugich chromosomu 13 i 18 pary [12].

Zespo³y niestabilno¶ci chromosomów stanowi± zró¿nicowan± grupê chorób uwarunkowanych monogenowo (autosomalnie recesywnie), w których defekt chromosomowy mo¿na zidentyfikowaæ w mikroskopie ¶wietlnym po dodaniu do hodowli limfocytów specy- ficznych zwi±zków chemicznych indukuj±cych z³amania. Niestabilno¶æ chromosomów objawia siê obecno¶ci± ró¿nego typu rearan¿acji chromosomowych, najczê¶ciej 7 i 14 pary, obecnych w 10–40% komórek. Zaburzenie procesów naprawy DNA w tych zespo³ach wi±¿e siê ze zwiêkszon± podatno¶ci± do nowotworzenia [13]. W obrazie klinicznym zespo³ów niestabilno¶ci chromosomów ma³og³owie nale¿y do g³ównych objawów.

Najbardziej znany spo¶ród zespo³ów niestabilno¶ci chromosomów jest zespó³ Nijmegen (NBS – ang. Nijmegen Breakage Syndrome) (OMIM: 251260). Pod³o¿e etiopatogenetyczne choroby stanowi± mutacje w genie NBS1, koduj±cym bia³ko nibrynê, która odgrywa wa¿n± rolê w procesie naprawy z³amañ dwuniciowego DNA. W 75% przypadków zespo³u Nijmegen ma³og³owie ma charakter wrodzony. W pozosta³ych przypadkach rozwija siê ono w ci±gu pierwszego roku ¿ycia [14]. W obrazie klinicznym zespo³u Nijmegen dominuj± specyficzne cechy dysmorfii twarzy, niedobór wysoko¶ci cia³a, niedobory odporno¶ci (zwykle humoralnej), nadwra¿liwo¶æ na promieniowanie X, wspomniana predyspozycja do nowotworzenia, zaburzenia pigmentacji skóry (plamy cafe-au-lait, bielactwo) oraz syn- i klinodaktylie [15]. Pomimo znacznego stopnia ma³og³owia wiêkszo¶æ chorych z zespo³em Nijmegen nie wykazuje cech niepe³nosprawno¶ci intelektualnej. W czê¶ci przypadków jest ono zwykle stopnia lekkiego. To zdecydowanie odró¿nia NBS od ma³og³owia prawdziwego, w którym niepe³nosprawno¶æ intelektualna nale¿y do sta³ych i dominuj±cych objawów.

Innym zespo³em ³amliwo¶ci chromosomów, o toku uwarunkowania autosomalnym recesywnym, który przebiega z ma³og³owiem, jest zespó³ Blooma (BS – ang. Bloom Syndrome) (OMIM: 210900), którego przyczyn± s± mutacje w genie koduj±cym helikazê RecQ. Noworodki z BS rodz± siê zwykle z cechami znacznej hipotrofii wewn±trzmacicznej. Masa cia³a przy urodzeniu nie przekracza dwóch kilogramów, a d³ugo¶æ cia³a 40 centymetrów. Szczególna nadwra¿liwo¶æ na ¶wiat³o s³oneczne prowadzi do rozwoju telangiektatycznego rumienia, charakterystycznego dla BS. Inne cechy fenotypowe BS to m.in. niedobory odporno¶ci komórkowej i humoralnej oraz hipogonadyzm. Ma³og³owie w BS dodatkowo zaakcentowane jest przez dysmorficzn± stosunkowo w±sk± i delikatn± czê¶æ twarzow± czaszki oraz dolichocefaliê z cofniêt± ¿uchw±, co nadaje twarzy charakterystyczny visus. Nowotwory w przebiegu zespo³u Blooma wystêpuj± u osób chorych z podobn± czêsto¶ci± jak w populacji ogólnej. Predyspozycja do nowotworzenia w tym zespole wi±¿e siê zatem z faktem ich stosunkowo wczesnego pojawienia siê w trakcie ¿ycia osobniczego.

Zaburzenia rearan¿acji DNA z predyspozycj± do nowotworzenia, podobnie jak w NBS i BS, wystêpuj± w zespole Seckela (OMIM: 210600). Chorobê tê charakteryzuj±: znaczne ma³og³owie (do minus 12SD), przy jednocze¶nie prawid³owej strukturze mózgu, bardzo ma³a masa cia³a przy urodzeniu (zwykle poni¿ej 1500g) oraz niepe³nosprawno¶æ intelektualna [16]. Bia³ko ATR kodowane przez gen, w którym mutacje wywo³uj± zespó³ Seckela, odgrywa kluczow± rolê w odpowiedzi komórki na uszkodzenie podwójnej nici DNA [17].

2) Defekty pojedynczych genów
W internetowym Katalogu Chorób Monogenowych McKusicka (OMIM – ang. Online Mendelian Inheritance in Man) pod has³em „ma³og³owie” znajduje siê ponad 400 jednostek chorobowych. W¶ród nich s± choroby zarówno o znanym, jak i nieznanym defekcie molekularnym. Wystêpuj±ce w ich obrazie ma³og³owie ma charakter pierwotny lub wtórny, bywa te¿ izolowane lub wystêpuje jako jeden z objawów zespo³ów dysmorficznych lub zespo³ów mnogich wad wrodzonych [18].

Rodzinne izolowane ma³og³owie

Do niedawna za typowe przyk³ady ma³og³owia izolowanego uznawano ma³og³owie rodzinne o autosomalnym dominuj±cym toku dziedziczenia (OMIM: 156580) oraz ma³og³owie pierwotne uwarunkowane autosomalnie recesywnie (MCPH – ang. MicroCePHaly). W obrazie klinicznym ma³og³owia autosomalnego dominuj±cego zwracano wcze¶niej uwagê na obecno¶æ prawid³owego rozwoju intelektualnego i fi- zycznego oraz brak deficytów neurologicznych. Obecnie wiadomo, ¿e w rodzinach dotkniêtych tego typu ma³og³owiem wystêpuje du¿e zró¿nicowanie ekspresji objawów. Opisano bowiem przypadki wspó³istnienia z ma³og³owiem takich objawów, jak: niskoros³o¶æ, oligodoncja, hipoteloryzm [19]. Sugeruje to mo¿liwo¶æ istnienia heterogenno¶ci genetycznej w tym typie ma³og³owia wrodzonego.

U osób z ma³og³owiem pierwotnym uwarunkowanym autosomalnie recesywnie (MCPH) obwód g³owy jest bardzo ma³y przy urodzeniu i wynosi zwykle od minus 4SD do minus 12SD. Opó¼nienie rozwoju psychoruchowego oraz niepe³nosprawno¶æ intelektualna nale¿± do sta³ych objawów [20]. W wiêkszo¶ci przypadków wysoko¶æ i masa cia³a s± prawid³owe. Objêto¶æ mózgowia jest mniejsza ni¿ u osób z prawid³owym obwodem g³owy, przy czym najwiêkszej redukcji ulega grubo¶æ kory mózgowej. To w³a¶nie tê postaæ ma³og³owia okre¶lano niegdy¶ jako ma³og³owie prawdziwe (³ac. microcephalia vera), z obecno¶ci± klasycznej cechy w postaci cofniêtego, pochy³ego czo³a. Cecha ta obrazowa³a znaczne zmniejszenie objêto¶ci mózgu (ma³± mózgoczaszkê). Ma³og³owie pierwotne autosomalne recesywne wystêpuje rzadziej w¶ród rasy bia³ej, a czê¶ciej w populacjach arabskich i azjatyckich, co zwi±zane jest z praktyk± ma³¿eñstw krewniaczych. W etiologii MCPH podkre¶la siê obecnie rolê mutacji w dwóch genach: mikrocefaliny i nieprawid³owego wrzeciona w ma³og³owiu (ASPM – ang. Abnormal SPindle in Microcephaly) [21, 22]. Oprócz mutacji w dwóch wymienionych genach zidentyfikowano dotychczas cztery inne loci sprzê¿one z fenotypem choroby. W dwóch przypadkach uda³o siê ju¿ sklonowaæ geny, w których mutacje prowadz± do rozwoju choroby. S± to: gen koduj±cy bia³ko 2 regulatorowe cyklinozale¿nej kinazy 5 oraz gen koduj±cy bia³ko J zwi±zane z centromerem. Wspóln± cech± kodowanych przez nie bia³ek jest ich rola w procesach podzia³ów komórek [23].

Zaburzenia migracji neuronów
Schorzenia z tej grupy powstaj± ju¿ we wczesnym okresie ci±¿y, kiedy neurony tylnej czê¶ci cewy nerwowej pozostaj± w neuroepitelium, nie migruj±c zgodnie z przeznaczeniem do narz±dów docelowych, m.in. kory mózgowej [24]. W obrêbie kory dochodzi wówczas do nieodwracalnych zmian okre¶lanych terminem g³adkomózgowia (lizencefalii). Chocia¿ wrodzone ma³og³owie obserwuje siê stosunkowo rzadko w g³adkomózgowiu, to jednak wszyscy chorzy ju¿ pod koniec pierwszego roku ¿ycia maj± znacznie zmniejszony obwód g³owy [1]. Wynika to z wp³ywu pierwotnych zaburzeñ migracji na nastêpcze procesy dojrzewania i rozwoju mózgowia. Szczegó³ow± klasyfikacjê zaburzeñ migracji neuronów umo¿liwi³o wprowadzenie nowych technik neuroobrazowania, m.in. rezonansu magnetycznego. A zatem, najciê¿sze formy zaburzeñ migracji prowadz± do agyrii (braku zakrêtów kory mózgowej), a l¿ejsze do pachygyrii (redukcja liczby zakrêtów kory mózgowej).

Mutacje w genach LIS1 mog± powodowaæ lizencefaliê, pachygyriê i fenotyp zespo³u Millera-Diekera (MDS – ang. Miller-Dieker Syndrome) (OMIM: 247200) oraz lizencefaliê z towarzysz±cymi wadami rozwojowymi [24, 25]. Wspólnymi cechami klinicznymi obu jednostek chorobowych stwierdzanymi u noworodków i niemowl±t s± ciê¿kie zaburzenia neurologiczne, drgawki, hipotonia, epizody bezdechu lub w pó¼niejszym okresie ¿ycia tetrapareza spastyczna. Nale¿y przy tym zwróciæ uwagê na fakt ciê¿szego przebiegu MDS w przypadkach, rozleglejszej ni¿ zmiana w samym genie LIS1, delecji ca³ego (lub fragmentu) regionu krytycznego zespo³u. Taki obraz jest najprawdopodobniej wywo³any utrat±, w wyniku delecji, kopii genu 14-3-3epsilon, który s±siaduje z genem LIS1 na chromosomie 17p [26]. Zespó³ Millera-Diekera nale¿y do zespo³ów mikrodelecyjnych. Obecno¶æ delecji w regionie krytycznym MDS mo¿na zidentyfikowaæ technik± FISH (ang. Fluorescent In Situ Hybridization) z zastosowaniem specyficznej dla zespo³u sondy molekularnej.

Podobny jak w MDS obraz kliniczny obserwuje siê tak¿e w zaburzeniach migracji neuronalnej, dziedzicz±cych siê autosomalnie recesywnie. W patogenezie tych zespo³ów odgrywaj± rolê mutacje w genie RELN oraz ARFGEF2. Mutacje w genie ARFGEF2 wywo³uj± postaæ oko³okomorowej heterotopii guzkowej z ma³og³owiem, znacznym opó¼nieniem rozwoju i wczesnym pocz±tkiem drgawek. Z kolei u pod³o¿a autosomalnej recesywnej obustronnej czo³owo-ciemieniowej polimikrogyrii znajduj± siê mutacje w genie GPR56.

Inn± chorob± genetycznie uwarunkowan± z grupy zaburzeñ migracji neuronalnej jest sprzê¿one z chromosomem X g³adkomózgowie z nieprawid³owo¶ciami narz±dów p³ciowych i hipogonadyzmem (OMIM: 300215). Zespó³ ten spowodowany jest mutacjami w genie ARX [27]. W jednej z postaci choroby mutacja prowadzi do utraty interneuronów GABAergicznych kory mózgowej. Inne mutacje w tym samym genie odpowiedzialne s± za fenotyp ró¿nego stopnia niepe³nosprawno¶ci intelektualnej ze wspó³istnieniem drgawek przy braku uchwytnej patologii w budowie OUN.

Szczególn± podgrupê w¶ród zaburzeñ migracji neuronalnej stanowi± choroby, w których badanie NMR ujawnia obraz g³adkomózgowia o typie „kostki brukowej” (ang. cobblestone lissencephaly). Do tej grupy nale¿± trzy zespo³y: wrodzona dystrofia miê¶niowa Fukuyamy (OMIM: 253800), zespó³ miêsieñ-okomózg (OMIM: 253280) oraz zespó³ Walkera-Warburg (OMIM: 236670). Ich innymi wspólnymi cechami klinicznymi s± zmiany w obrêbie tkanki miê¶niowej i narz±du wzroku [24].

Wrodzone b³êdy metabolizmu
W wiêkszo¶ci chorób metabolicznych obwód g³owy noworodka przy urodzeniu nie odbiega od normy, natomiast w wieku pó¼niejszym dochodzi do rozwoju ma³og³owia wtórnego. Znacznego stopnia ma³og³owie wrodzone stwierdza siê u oko³o 80–85% chorych z zespo³em Smitha-Lemlego-Opitza (OMIM: 270400). Choroba spowodowana jest blokiem enzymatycznym w procesie syntezy cholesterolu na etapie reduktazy 7-dehydrocholesterolu. Prowadzi to do obni¿enia poziomu endogennego cholesterolu. Obraz kliniczny obejmuje m.in. wady o¶rodkowego uk³adu nerwowego (holoprozencefalia), serca, narz±dów p³ciowych oraz anomalie w zakresie d³oni i stóp.

Ma³og³owie stwierdza siê u 68–94% dzieci z nieleczon± fenyloketonuri± (PKU) (OMIM: 261600) [28]. Oko³o 70% doros³ych chorych z nieleczon± PKU tak¿e charakteryzuje obecno¶æ ma³og³owia wtórnego [29]. Obserwacje te s± zgodne z wynikami badañ neuropatologicznych, które wykazuj± ma³± masê i objêto¶æ mózgu, redukcjê istoty bia³ej oraz znaczne zmiany w obrêbie mieliny u osób z nieleczon± fenyloketonuri±. Wczesne w³±czenie diety eliminacyjnej oraz ¶cis³e jej przestrzeganie skutkuje u wiêkszo¶ci chorych prawid³owym rozwojem intelektualnym oraz normocefali±.

W chorobach metabolicznych ma³og³owie pierwotne wystêpuje stosunkowo rzadko. Opisano je np. w du¿ej rodzinie z MCPHA (ang. MicroCePHaly Amish Type) (OMIM: 607196), chorobie uwarunkowanej autosomalnie recesywnie, o postêpuj±cej mikrocefalii pierwotnej oraz podwy¿szonym stê¿eniu kwasu alfaketoglutarowego we krwi. MCPHA powodowane jest mutacjami w genie SLC25A19, który koduje mitochondrialny transporter dezoksynukleotydów w procesie ATP-zale¿nym [30]. Mechanizm upo¶ledzonego wzrostu objêto¶ci mózgowia, podobnie jak w innych chorobach mitochondrialnych, mo¿e tu zale¿eæ od spadku tempa syntezy DNA mitochondrialnego i wynikaj±cych z niego deficytów energetycznych.

Inne choroby monogenowe.
Zespo³y mikrodelecyjne Jednym z najlepiej poznanych zespo³ów genetycznie uwarunkowanych z ma³og³owiem wtórnym jest zespó³ Retta (OMIM: 312750). W klasycznym obrazie choroby obwód g³owy przy urodzeniu jest prawid³owy, podobnie jak rozwój psychomotoryczny do oko³o 6–18 miesi±ca ¿ycia. W tym w³a¶nie okresie dochodzi do regresji w rozwoju psychoruchowym dziecka oraz zmniejszenia tempa przyrostu obwodu g³owy, co prowadzi do ma³og³owia wtórnego i zwykle znacznego stopnia opó¼nienia rozwoju/niepe³nosprawno¶ci intelektualnej z charakterystycznymi stereotypiami ruchowymi. Dziedziczenie choroby jest dominuj±ce sprzê¿one z chromosomem X, dlatego do ekspresji objawów dochodzi tylko u osób p³ci ¿eñskiej. Zespó³ Retta wywo³any jest mutacjami w genie MECP2 (ang. MEthyl- CpG-Binding Protein 2), którego produkt zaanga¿owany jest m.in. w procesie tzw. wyciszania genów. Poza tym bia³ko MeCP2 odpowiada prawdopodobnie za dojrzewanie neuronów [31].

Noworodki z zespo³em Cornelii de Lange (OMIM: 122470) maj± typowe cechy dysmorficzne twarzy (niska linia ow³osienia na czole, zrost brwi w linii ¶rodkowej, przodopochylenie nozdrzy, prognatyzm) oraz pre- i postnatalne zaburzenia wzrastania (w tym ma³og³owie), opó¼nienie rozwoju i w wielu przypadkach wady wrodzone koñczyn. U czê¶ci chorych za cechy fenotypowe tego zespo³u odpowiadaj± mutacje w genie NIPBL (ang. NIPped-B-Like) zlokalizowanym na chromosomie 5p.

Ma³og³owie wtórne wystêpuje w obrazie klinicznym zespo³u Angelmana (AS – ang. Angelman Syndrome)(OMIM: 105830). Nie stwierdza siê go jednak u wszystkich chorych z tym zespo³em [32]. Pod³o¿e choroby stanowi± defekty w obrêbie regionu krytycznego zespo³u Angelmana, znajduj±cego siê na d³ugim ramieniu chromosomu 15 pary (15q11-13). Region ten podlega zjawisku rodzicielskiego piêtnowania genomowego. Znanych jest obecnie piêæ klas tych defektów. Klasa I, stwierdzana najczê¶ciej (70–75% przypadków choroby), to delecje w regionie krytycznym AS. Za oko³o 2–3% przypadków odpowiada ojcowska disomia (brak matczynej kopii) chromosomu 15 pary (klasa II). Klasa III (3–5%) obejmuje defekty piêtnowania: mutacje/delecje tzw. centrum imprintingowego oraz inne zaburzenia piêtnowania. Do klasy IV nale¿± przypadki AS wywo³ane mutacj± genu UBE3A. Do klasy V za¶ zalicza siê tych chorych, u których obraz kliniczny odpowiada AS, ale nie udaje siê znale¼æ defektu genetycznego (15% przypadków). W praktyce dzieci z AS konsultowane s± zwykle po raz pierwszy w okresie niemowlêcym przez neuropediatrów w zwi±zku z opó¼niaj±cym siê rozwojem psychoruchowym, ma³og³owiem lub drgawkami. W ¶wietle charakterystycznych dla tej choroby zaburzeñ neurobehawioralnych w³a¶ciw± diagnozê stawia siê jednak zwykle dopiero po ukoñczeniu przez dziecko trzeciego roku ¿ycia, czyli w okresie, kiedy dochodzi do pe³nej ekspresji objawów klinicznych z ataksj± i brakiem rozwoju mowy.

Zespó³ Williamsa (OMIM: 194050) spowodowany jest mikrodelecj± fragmentu d³ugiego ramienia chromosomu 7 pary (7q11.2). W obrêbie regionu krytycznego dla zespo³u Williamsa zlokalizowanych jest kilka genów-kandydatów, m.in. geny ELN, LIMK1, CYLN2, GTF2IRD1 i GTF2I. Mutacje w tych genach odpowiadaj± za ró¿ne aspekty obrazu klinicznego choroby (niskoros³o¶æ, opó¼nienie rozwoju psychoruchowego, wady wrodzone serca, cechy dysmorficzne oraz specy- ficzne zaburzenia zachowania). Ma³og³owie w tym zespole nie wystêpuje u wszystkich chorych, jest zwykle niewielkiego stopnia i pojawia siê z regu³y dopiero w pierwszym roku ¿ycia [33].

Innym znanym zespo³em mikrodelecyjnym, w którego obrazie stwierdza siê ma³og³owie, jest zespó³ Rubinsteina-Taybiego (RSTS – ang. RubinStein-Taybi Syndrome)(OMIM: 180849). W czê¶ci przypadków u pod³o¿a choroby znajduj± siê mutacje w genie CREBBP, zlokalizowanym na krótkim ramieniu chromosomu 16 pary i koduj±cym bia³ko bêd±ce koaktywatorem transkrypcji. Mutacje w genie EP300, znajduj±cym siê na d³ugim ramieniu chromosomu 22 pary, tak¿e mog± prowadziæ do fenotypu choroby. W RSTS mikrocefalii towarzyszy znaczne opó¼nienie rozwoju, charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy, wady wrodzone, zw³aszcza w obrêbie serca i nerek, oraz charakterystyczne anomalie palców d³oni i stóp [34].
[link widoczny dla zalogowanych]


Post zosta³ pochwalony 0 razy
2008-02-09 Zobacz profil autora
Izabela11
Administrator
Administrator


Do³±czy³: 24 Sty 2008
Posty: 1814
Przeczyta³: 1 temat

Pomóg³: 8 razy
Sk±d: £ód¼
P³eæ: Kobieta

Post
3) Choroby wieloczynnikowe (poligenowe)
Najczê¶ciej do tej grupy zalicza siê wady rozwojowe OUN, których etiologia jest z³o¿ona, tzn. s± one uwarunkowane zarówno predyspozycj± genetyczn±, jak i dzia³aniem czynników ¶rodowiskowych. Najlepszym przyk³adem du¿ej wady wrodzonej o z³o¿onej etiologii, której jednym z objawów jest ma³og³owie, jest holoprozencefalia (HPE – ang. HoloProsEncephaly). Istot± wady jest niedokonany podzia³ przodomózgowia, co w konsekwencji prowadzi m.in. do ciê¿kiego niedorozwoju pó³kul mózgowych. W przypadkach tzw. klasycznej HPE wystêpuje ma³og³owie izolowane. Znacz±co czê¶ciej jednak w przebiegu HPE identyfikuje siê obecno¶æ powa¿nych wad rozwojowych twarzoczaszki. W etiologii HPE podkre¶la siê rolê niektórych czynników ¶rodowiskowych, takich jak: cukrzyca u matki, alkohol, kwas retinowy, leczenie statynami w ci±¿y. Oko³o 20–25% przypadków HPE jest wynikiem aberracji chromosomowej (trisomia 13 i 18 pary, triploidia, aberracje strukturalne). Do chwili obecnej zidentyfikowano tak¿e co najmniej 10 monogenowych postaci HPE. W praktyce klinicznej okre¶lenie przyczyny HPE jest zatem bardzo trudne i nierzadko wymaga wykonania specjalistycznych badañ cytogenetycznych i molekularnych [1, 35].

W¶ród innych wad wrodzonych mózgu o z³o¿onym uwarunkowaniu, z którymi wspó³istnieje ma³og³owie, nale¿y wymieniæ: aprozencefaliê, atelencefaliê, schizencefaliê oraz tzw. sekwencjê przerwania rozwoju mózgu w okresie ¿ycia p³odowego (FBDS – ang. Fetal Brain Disruption Sequence) [1, 36]. W dwóch ostatnich przyk³adach znane s± rodziny, w których zidenty- fikowano defekty pojedynczych genów jako odpowiedzialne za wyst±pienie choroby. W wiêkszo¶ci jednak przypadków uwa¿a siê, ¿e przyczyn± choroby mo¿e byæ zaburzenie rozwoju mózgu, spowodowane dzia³aniem nieokre¶lonego czynnika ¶rodowiskowego przed 12 tygodniem ci±¿y.

Algorytm diagnostyczny w przypadku rozpoznania ma³og³owia
Ma³og³owie czêsto sprawia wiele problemów diagnostycznych w praktyce klinicznej. Zaproponowany algorytm postêpowania diagnostycznego w przypadku stwierdzenia ma³og³owia mo¿e przyczyniæ siê do lepszego usystematyzowania diagnostyki ró¿nicowej oraz identyfikacji rodzin ryzyka genetycznego (ryc. 2).

Wyniki badania przedmiotowego i dodatkowych badañ obrazowych zwykle umo¿liwiaj± wysuniêcie wstêpnego podejrzenia etiologii genetycznej lub ¶rodowiskowej ma³og³owia. W przypadku stwierdzenia genetycznie uwarunkowanego ma³og³owia syndromicznego wykonuje siê analizê kariotypu dziecka, zw³aszcza gdy w obrazie wspó³wystêpuje opó¼nienie rozwoju psychoruchowego, wady/anomalie wrodzone oraz cechy dysmorfii. Alternatywnie w uzasadnionych przypadkach (tak¿e genetycznie uwarunkowanego ma³og³owia izolowanego) mo¿liwe jest wykonanie diagnostyki molekularnej w poszukiwaniu defektu w okre¶lonym znanym genie choroby. Tam, gdzie podejrzewamy genetyczne uwarunkowanie ma³og³owia, wskazana jest konsultacja genetyka klinicznego. Dotyczy to przede wszystkim tych przypadków, w których ma³og³owie wystêpuje w zespole z innymi wadami oraz z cechami dysmorficznymi.

[link widoczny dla zalogowanych]


Post zosta³ pochwalony 0 razy
2008-02-09 Zobacz profil autora
Izabela11
Administrator
Administrator


Do³±czy³: 24 Sty 2008
Posty: 1814
Przeczyta³: 1 temat

Pomóg³: 8 razy
Sk±d: £ód¼
P³eæ: Kobieta

Post
Mikrocefalia (ma³og³owie, ³ac. microcephalia, ang. microcephaly) - wada rozwojowa charakteryzuj±ca siê nienaturalnie ma³ymi wymiarami czaszki (a wiêc równie¿ puszki mózgowej). Ma³og³owie rozpoznaje siê, gdy najwiêkszy wymiar obwodu g³owy, mierzony pomiêdzy okolic± tu¿ nad wa³ami nadoczodo³owymi do najbardziej ku ty³owi wysuniêtej czê¶ci ko¶ci potylicznej (opisthocranion) wynosi poni¿ej 3 odchyleñ standardowych (SD) dla p³ci i wieku w danej populacji. Mikrocefale maj± masê mózgu mniejsz± ni¿ 900 g[potrzebne ¼ród³o]. Mikrocefalia mo¿e wyst±piæ jako wada izolowana lub element zespo³u wad.



Przyczyny ma³og³owia dzielimy na genetyczne i niegenetyczne.

Najczêstsze przyczyny niegenetyczne mikrocefalii [1]:
1. Nieinfekcyjne choroby o¶rodkowego uk³adu nerwowego w okresie prenatalnym i perinatalnym

* Niedokrwienie OUN
* Krwawienie do OUN
* Urazy OUN

2. Zaka¿enia wewn±trzmaciczne

* cytomegalia
* ró¿yczka
* opryszczka
* toksoplazmoza

3. Dzia³anie zwi±zków chemicznych i leków

* p³odowy zespó³ alkoholowy
* palenie tytoniu przez matkê
* za¿ywanie przez matkê leków przeciwpadaczkowych (hydantoiny, karbamazepiny, fenobarbitalu)

4. Choroby matki w ci±¿y

* cukrzyca
* fenyloketonuria

5. Inne czynniki

* niedo¿ywienie matki.

Najwa¿niejsze genetyczne zespo³y, w których obrazie klinicznym wystêpuje mikrocefalia:

* trisomia 13
* trisomia 18
* trisomia 21
* delecja 5p (zespó³ cri du chat)
* delecja 4p (zespó³ Wolfa-Hirschhorna)
* zespó³ De Grouchy'ego
* zespó³ Millera i Diekera (OMIM 247200)
* zespó³ Angelmana
* zespó³ Williamsa
* holoprozencefalia
* zespó³ Smitha-Lemliego-Opitza
* lissencefalia
* zespó³ Seckela
* zespó³ Blooma
* zespó³ Nijmegen
* zespó³ Retta
* rodzinna postaæ ma³og³owia dziedziczona autosomalnie dominuj±co (OMIM 156580)
* rodzinna postaæ ma³og³owia dziedziczona autosomalnie recesywnie, typy 1-6
* choroby metaboliczne, np. fenyloketonuria.

[link widoczny dla zalogowanych]


Post zosta³ pochwalony 0 razy
2009-01-22 Zobacz profil autora
Wy¶wietl posty z ostatnich:    
Odpowiedz do tematu    Forum www.wadytwarzoczaszki.fora.pl Strona G³ówna » Czytelnia Wszystkie czasy w strefie CET (Europa)
Strona 1 z 1

 
Skocz do: 
Nie mo¿esz pisaæ nowych tematów
Nie mo¿esz odpowiadaæ w tematach
Nie mo¿esz zmieniaæ swoich postów
Nie mo¿esz usuwaæ swoich postów
Nie mo¿esz g³osowaæ w ankietach


fora.pl - za³ó¿ w³asne forum dyskusyjne za darmo
Powered by phpBB © 2001, 2005 phpBB Group
Design by Freestyle XL / Music Lyrics.
Regulamin