Noonan zespół

Zespół Noonan

- genetycznie uwarunkowana choroba, o dziedziczeniu autosomalnym dominującym i charakteryzująca się występowaniem zespołu cech, z których najistotniejsze są: niski wzrost, wady rozwojowe twarzoczaszki i serca, nieprawidłowości hematologiczne, wnętrostwo i upośledzenie umysłowe.

Epidemiologia

Częstość tego zespołu ocenia się na 1:1,000 do 1:2,500 żywych urodzeń.

Objawy kliniczne

Charakterystyczne cechy fenotypowe zespołu Noonan to:

* charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy: hiperteloryzm, skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych, ptoza, niskoosadzone uszy z pogrubiałym obrąbkiem, szeroka krótka szyja, czasem z cechami płetwistości
* zwykle jasnoniebieski kolor tęczówek
* niskorosłość
* wady układu sercowo-naczyniowego (szczególnie zwężenie zastawki tętnicy płucnej)
* deformacje mostka (klatka piersiowa szewska albo kurza)
* koślawość łokci
* skolioza
* wady kręgów (półkregi)
* wady żeber
* skłonność do wybroczyn, zaburzenia krzepliwości krwi
* zaburzenia układu limfatycznego
* niedosłuch, głuchota
* wady nerek
* u chłopców wnętrostwo

Niepełnosprawność intelektualna występuje rzadko - w około 30% przypadków i jest głównie stopnia lekkiego.

Etiologia

Podłożem zespołu Noonan są mutacje w genach PTPN11 (zespół Noonan typu 1, locus 12q24.1), KRAS (zespół Noonan typu 3, locus 12 p12.1) oraz SOS1 (zespół Noonan typu 4, locus 2 p22-p21). Produkty tych genów biorą udział w szlaku sygnałowym RAS/MAPK. Mutacje identyfikowane w powyższych genach powodują nadmierną aktywność białkowych produktów tych genów.

Leczenie

Nie ma jak dotąd metody leczenia przyczynowego zespołu Noonan. W przypadku niskorosłości rozważa się leczenie hormonem wzrostu, jednak ocena skuteczności takiej terapii wymaga badań na większych grupach pacjentów.

Historia

Pierwszy opis pacjenta z cechami fenotypowymi zespołu Noonan pozostawił w 1883 roku student medycyny na Uniwersytecie Medycznym w Dorpacie Kobyliński na łamach Archiv für Anthropologie [5]. Krótki opis przypadku pacjenta z infekcją płuc i charakterystyczną płetwistością szyi (uważaną wówczas za atawizm) był ilustrowany zdjęciem, które w analizie Opitza i Pallistera blisko sto lat później potwierdziło rozpoznanie zespołu Noonan[6]. Podobne doniesienie autorstwa Weissenberga pochodzi z 1928 roku, również z Archiv für Anthropologie[7]. Opisanie monosomii chromosomu X przez Henry'ego Turnera w 1938 roku sprawiło, że wiele przypadków zespołu zostało mylnie rozpoznanych jako zespół Turnera. Dopiero w latach 60. Jacqueline Anne Noonan, amerykańska doktor pediatra i kardiolog dziecięcy, opisała nową jednostkę chorobową. Zauważyła ona, ze dzieci obydwu płci z rzadką wrodzoną wadą serca, zwężeniem zastawki tetnicy płucnej, często mają charakterystyczne cechy wygladu, obejmujące niski wzrost, płetwistą szyję, szeroko rozstawione oczy i nisko osadzone uszy - uderzająco przypominając dzieci z zespołem Turnera. Mimo niekiedy rodzinnego występowania tego zestawu cech, kariotypy pacjentów wydawały się być prawidłowe. Noonan podsumowała swoje badania u 833 pacjentów pediatrycznych kliniki kardiologicznej i w pracy z 1962 roku opisała 9 przypadków dzieci z wrodzonymi wadami serca, charakterystycznymi cechami dysmorfii twarzy i deformacjami mostka[8]. Jako pierwszy terminu zespołu Noonan użył dr John Opitz, jej były student. W 1971 roku na Sympozium Wad Sercowo-Naczyniowych termin ten został przyjęty i używany jest do dziś.
W pracy przeglądowej o zespole Cole zauważył, że kowal na obrazie Among Those Left Ivana Le Lorraine Albrighta wydaje się mieć cechy fenotypowe zespołu Noonan.

żródło [link widoczny dla zalogowanych]

Post został pochwalony 0 razy

Źródło: [link widoczny dla zalogowanych]

Charakterystyka kliniczna i podłoże molekularne zespołu Noonan – aktualny stan wiedzy

Jakub Klapecki, Ewa Obersztyn, Mikołaj Łaniewski-Wołłk,
Agnieszka Szpecht-Potocka, Tadeusz Mazurczak

Zakład Genetyki Medycznej
Instytut Matki i Dziecka
kierownik: prof. dr hab. T.Mazurczak

Streszczenie:

Zespół Noonan (ang. Noonan syndrome – NS; MIM 163950) jest chorobą genetycznie uwarunkowaną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Częstość występowania zespołu szacuje się w przedziale od 1/1000 do 1/2500 wśród żywo urodzonych, co sprawia, że jest wymieniany jako jedna z najczęstszych chorób genetycznych. Do charakterystycznych cech klinicznych NS należą: niskorosłość, deformacje klatki piersiowej, wady serca, wnętrostwo oraz specyficzne cechy dysmorfii. Przyczyną zespołu Noonan jest obecność mutacji w genie PTPN11, który mapuje się w regionie q24.1 chromosomu 12 pary. Obecność mutacji w tym genie stwierdza się w około 33-60% przypadków. Mniej niż połowa spośród nich to przypadki rodzinne. W niniejszej pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy o zespole Noonan, jego obrazie klinicznym oraz podłożu molekularnym oraz możliwościach terapii hormonalnej. Omówiono również niektóre aspekty, korelacji pomiędzy cechami fenotypowymi a stwierdzanym defektem molekularnym.

I. Rys historyczny

Jako pierwszy opis kliniczny zespołu Noonan uznaje się przypadek przedstawiony przez Kobylińskiego w Archiv für Antropologie w roku 18831. W krótkiej pracy przedstawił on młodego, dwudziestoletniego mężczyznę, który zgłosił się do szpitala w Dorpat (obecnie Tartu, Estonia) z powodu infekcji płuc. Szczególną uwagę autora zwróciła płetwistość szyi - charakterystyczny objaw, który uznano wówczas jako atawizm. Brak jest w pracy informacji świadczących o występowaniu u pacjenta innych cech klinicznych typowych dla zespołu Noonan. Wiadomo natomiast, że mierzył on 162 cm co zgodnie z przyjętymi obecnie normami rozwoju somatycznego odpowiadałoby wartościom poniżej 3 centyla.
Niezwykłe podobieństwo cech fenotypowych zespołów: Noonan i Turnera sprawiło, że w pierwszej połowie XX wieku traktowano obie choroby jako jeden zespół nozologiczny - zespół Bonnevie-Ullricha (od nazwiska Bonnevie, która była biologiem i pracowała nad modelem mysim tej choroby) lub zamiennie zespół Turnera2-4. Następujący w latach pięćdziesiątych XX wieku rozwój badań cytogenetycznych umożliwił w 1959 roku odkrycie, że przyczyną zespołu Turnera u dziewcząt jest monosomia chromosomu X5. Okazało się jednak, że u niektórych chorych obojga płci manifestujących objawy podobne jak w zespole Turnera, kariotyp jest prawidłowy. Stąd też funkcjonowała przez pewien czas niefortunna nazwa choroby - „męski zespół Turnera”. Dopiero w 1963 Jacqueline Noonan, jako pierwsza, wyodrębniła spośród 835 osób z wadami serca grupę 9 chorych obojga płci o bardzo podobnym spektrum objawów klinicznych. W 1968 roku dokonała ona szczegółowej charakterystyki cech klinicznych kolejnych 19 chorych, którzy manifestowali takie objawy jak: zwężenie tętnicy płucnej, niskorosłość, deformacje klatki piersiowej, wnętrostwo oraz specyficzne cechy dysmorfii takie jak: hiperteloryzm, ptoza, oraz nisko osadzone małżowiny uszne.. We wszystkich przypadkach kariotyp był prawidłowy, co sugerowało wystąpienie u nich innej niż zespół Turnera jednostki nozologicznej. Noonan opisała ponadto przypadki rodzinne choroby, nie definiując jednak sposobu ich dziedziczenia6,7. W 1985 Opitz w uznaniu zasług Jacqueline Noonan dla poznania tego zespołu zaproponował nazwanie choroby zespołem Noonan co zostało ogólnie przyjęte w praktyce klinicznej i funkcjonuje do dziś8.

II. Epidemiologia

Częstość występowania zespołu Noonan szacuje się na około 1/1000 do 1/2500 wśród żywo urodzonych9 co powoduje, że zespół ten można uznać za jedną z najczęstszych genetycznie uwarunkowanych chorób monogenowych10. Uważa się, że w przypadkach o łagodniejszym przebiegu w których ekspresja kliniczna jest bardzo „subtelna”: – bez niskorosłości, wady serca czy niepełnosprawności intelektualnej choroba zwykle nie jest rozpoznawana. Uznaje się, że może to być przyczyną niedoszacowania liczby chorych z NS i określenia rzeczywistej jego częstości występowania w populacji. Tartaglia i wsp. sugerują dwukrotnie częstsze występowanie zespołu Noonan u chłopców niż u dziewcząt11. Obserwacje te wymagają jednak dalszych badań, ponieważ mogą one wynikać z faktu łatwiejszego rozpoznania choroby u płci męskiej.
Według Yoshidy najczęstszym objawem, który sugeruje podejrzenie zespołu Noonan jest niskorosłość lub obecność wady serca. Z przeprowadzonych przez niego badań wynika, że w sytuacji gdy podejrzewano NS z powodu niskorosłości największą grupę stanowili chłopcy. Jeśli powodem podejrzewania zespołu Noonan była obecność wady serca, NS rozpoznawano równie często u chłopców jak i u dziewcząt12.

III. Podłoże molekularne

A. Gen PTPN11

Badania nad lokalizacją genu, którego defekt odpowiada za występowanie zespołu Noonan, trwały od początku lat 90-tych. Jamieson i wsp. badając dużą rodzinę, w której wystąpiło kilka przypadków zespołu Noonan zlokalizował na chromosomie 12 (q24) region o wielkości 14 cM odpowiedzialny za ekspresję choroby13. Kolejne badania Legiusa i wsp. zawęziły obszar możliwego występowania genu zespołu Noonan z 14 cM do 5 cM14. Ze względu na brak możliwości dalszego zawężania regionu krytycznego NS badacze poszukiwali mutacji w innych „genach kandydatach” z tego regionu chromosomu 12. Ion i wsp. wykluczyli obecność mutacji w badanych 4 „genach kandydatach” znajdujących się w badanym obszarze15. Doniesienia Chen i wsp. o tym, że gen PTPN11, zlokalizowany w regionie krytycznym dla zespołu Noonan odgrywa znaczącą rolę w procesie kształtowania się zastawek półksiężycowatych przyczyniły się do tego, że w 2001 roku Tartaglia i wsp. odkryli występowanie mutacji w tym genie u chorych z NS16,17.
Gen PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11, LOCUS NC_000012) o długości 90 kpz podlega ekspresji we wszystkich komórkach organizmu, z niewielką zmiennością na poziomie różnych tkanek18-21. W badaniach na modelu mysim wykazano ekspresję PTPN11 na wczesnym etapie, tzn. około 7 dnia, embriogenezy.
W procesie składania bierze udział 16 eksonów. Dystalne fragmenty mRNA nie podlegają transkrypcji, tak że sekwencja białkowa odpowiada faktycznie sekwencji eksonów od 1 do 15. Nieznana jest funkcja odcinanych fragmentów mRNA. Gen PTPN11 koduje 593-aminokwasowe białko - niereceptorową fosfatazę tyrozynową typu 11 – SHP-2. Obróbka posttranskrypcyjna jest odpowiedzialna za możliwość powstawania kilku izoform białka różniących się obecnością lub brakiem sekwencji 4 aminokwasów (ALLQ) w obrębie domeny katalitycznej, a także długością fragmentu C'-końcowego. Wykazano, że białko SHP-2 z fragmentem ALLQ ma mniejsza aktywność enzymatyczną, co oznacza, że alternatywne składanie białek jest jednym z elementów regulujących komórkową aktywność tego białka22. Nieznany jest udział poszczególnych izoform w komórkowej puli SHP-2.

B. Budowa i regulacja aktywności białka SHP-2

Białko SHP-2 (NP_002825) należy do dużej grupy fosfataz tyrozynowych (EC 3.1.3.4 Cool

będąc przedstawicielem podgrupy cytoplazmatycznych fosfataz tyrozynowych zawierających domenę podobną do Src. Fosfatazy tyrozynowe biorą udział w jednej z najważniejszych dla komórki reakcji: fosforylacji–defosforylacji reszt tyrozynowych, wpływającą na aktywność enzymatyczną i lokalizację białek. SHP-2 zbudowane jest z dwóch domen SH2 (N-SH2 i C-SH2), domeny katalitycznej (PTP) i C'-końcowego fragmentu zawierającego dwa miejsca fosforylacji tyrozyny i region bogaty w prolinę20,23 [Ryc. 1]. Poprzez domenę SH2 białko SHP-2 oddziałuje z wieloma białkami błonowymi zawierającymi ufosoforylowane tyrozyny. Domena katalityczna również wykazuje powinowactwo do motywów białkowych z ufosforylowaną tyrozyną. C’-końcowy ogon może być natomiast wiązany przez domeny SH2 i SH3 innych białek. Białko SHP-2 posiada więc aż 3 miejsca wiązania motywów z ufosforylowaną tyrozyną i dwa miejsca wiążące popularne domeny adaptorowe. Efektem takiej struktury jest potencjalna zdolność do wiązania wielu cząsteczek.
Dwa procesy regulują aktywność SHP-2 – dla pobudzenia konieczne jest przeniesienie białka w okolice błony komórkowej i zmiana konformacji białka udostępniająca miejsce aktywne katalitycznie. Pierwszy z tych procesów jest mało opisany. W stanie wyjściowym SHP-2 znajduje się w konformacji zamkniętej – domeny N-SH2 są związane tak, że zakryte jest miejsce aktywne katalitycznie. Do aktywacji dochodzi, gdy domeny SH2 zostaną związane z ufosforolowanymi tyrozynami24,25. Donorami tych reszt mogą być inne biała – ligandy SHP-2. Postuluje się również możliwość autoaktywacji SHP-2 poprzez związanie ufosforylowanych reszt tyrozynowych w obrębie C’-końcowego ogona z domenami SH226 [Ryc. 1]. Dodatkowo postuluje się możliwość autodefosforylacji C’-końcowych reszt tyrozynowych przez domenę PTP co wpływałoby na gotowość C’-końca SHP-2 do wiązania innych białek27.

C. Funkcja białka SHP-2

Białko SHP-2 bierze udział w komórkowych szlakach sygnałowych. Jest czynnikiem aktywującym kaskady RAS/MAPK wyzwalanej przez czynniki wzrostu – EGF, FGF, HGF. Bierze tez udział w przekazywaniu sygnałów z receptorów dla cytokin i komórek układu immunologicznego. Postuluje się kilka modeli funkcjonowania SHP-2 w kaskadzie RAS/MAPK. SHP-P wiąże się z ufosforylowanymi resztami tyrozyn w obrębie cytozolowych fragmentów receptorów dla czynników wzrostu. Posiadając wiele miejsc wiązania ligandów (m.in. białek GAP) umożliwia stworzenie wielobiałkowego kompleksu aktywującego, w którym SHP-2 pełni rolę białka adaptorowego. SHP-2 jako przekaźnik II-rzędu defosforyluje inne białka (m.in. RPTPa) aktywując lub hamując ich czynność. Nie jest dokładnie znany mechanizm aktywacji kaskady RAS/MAPK21.
Białko SHP-2 odgrywa ważną rolę w ontogenezie m.in. w procesach rozwoju kończyn28, powstawaniu półksiężycowatych zastawek serca (zastawka tętnicy płucnej)16 oraz krwiotworzeniu29.

D. Mutacje w genie PTPN11

W dotychczasowych doniesieniach określających typ nieprawidłowości w genie PTPN11 stwierdza się występowanie wyłącznie mutacji missense. Znanych jest obecnie ponad 40 mutacji12,30-40. Znacząca ich większość jest zlokalizowana w obrębie fragmentów odpowiedzialnych za oddziaływania domen N-SH2 (54%) i PTP (44%), a więc tworzenie konformacji zamkniętej (nieaktywnej) i autoregulację. Postuluje się, że w zespole Noonan dochodzi do powstania permanentnie „otwartego” białka SHP-226. Może to prowadzić do patologicznej nadaktywności SHP-2 w cytoplazmie komórek (bez konieczności wiązania z białkami błonowymi), a także do ułatwionego wiązania z białkami błonowymi i aktywacji szlaków sygnałowych.
W wyselekcjonowanych grupach chorych, u których diagnoza kliniczna zespołu Noonan jest pewna, wykrywalność mutacji waha się od 33% do 60%12,30,31,32,35,36,40,41.
Złożoność regulacji zarówno genu PTPN11 jak i białka SHP-2 może być odpowiedzialna za heterogenny obraz kliniczny zespołu. Na efekt fenotypowy mutacji ma bowiem wpływ wiele czynników regulujących i wiążących SHP-2, a więc czynników genetycznych i środowiskowych.

IV. Obraz kliniczny
Okres prenatalny

Jak dotychczas nie opisano istnienia specyficznego dla zespołu Noonan, objawu występującego już w okresie prenatalnym. Wśród objawów okresu płodowego, opisywano podwyższoną przezierność karkową (NT - nuchal translucency), cystic hygroma oraz uogólniony obrzęk płodu. Uważa się, że ich przyczyną jest patologia w formowaniu się układu naczyń limfatycznych oraz przepływu chłonki, mające miejsce już w okresie życia płodowego. Z badań Souka i wsp. Wynika jednak, że spośród 3885 żywo urodzonych noworodków, u których w badaniu ultrasonograficznym pomiędzy 10 a 14 tygodniem ciąży stwierdzano podwyższone NT (>95 centyla) oraz prawidłowy kariotyp, tylko w jednym przypadku po urodzeniu rozpoznano obecność cech klinicznych odpowiadających zespołowi Noonan. Wyniki analizy innych 15 publikacji wskazują, że częstość ta była wyższa i odpowiadała pięciu przypadkom zespołu Noonan na 416 nieprawidłowych wyników NT42. W świetle powyższych danych parametru tego nie można uznać jako patognomonicznego dla NS w okresie prenatalnym. Wśród innych, rzadziej obserwowanych w okresie płodowym objawów wymienia się również wielowodzie, wady serca, nerek, skrócenie długości kości udowej oraz wysięki do jamy opłucnej43,44.

Okres noworodkowy

Dzieci z zespołem Noonan rodzą się zwykle z ciąż o niepowikłanym przebiegu, z prawidłową masą i długością ciała. Cechy dysmorficzne zespołu są u noworodków zwykle słabo wyrażone, choć można zauważyć takie objawy jak: nisko osadzone uszy, hiperteloryzm, skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych oraz krótka, szeroka i/lub płetwista szyja. U ponad połowy noworodków występują przejściowe trudności w karmieniu i wymioty o nieustalonej dotychczas etiologii45. Innym, dość częstym objawem stwierdzanym wkrótce po urodzeniu są twarde obrzęki dłoni i stóp, spowodowane najprawdopodobniej hipoplazją lub dysplazją naczyń limfatycznych46,47. Według Zenkera i wsp. obrzęki dłoni i stóp występują u 16% noworodków36. Ustępują one po ukończeniu 1 miesiąca życia.

Rozwój psychoruchowy

Rozwój psychoruchowy u chorych z zespołem Noonan może być nieznacznie opóźniony. Według Sharland i wsp. średni wiek samodzielnego siadania przypada na 10 miesiąc życia natomiast chodzenia na 21 miesiąc życia45. Wyniki badań Lee i wsp. dotyczące rozwoju ruchowego dzieci z zespołem Noonan przeprowadzone z zastosowaniem skali TOMI-R (Test of Motor Impairment – Revised) wskazują ponadto, że ponad 67% wykazuje umiarkowane lub znaczne zaburzenia koordynacji ruchowej48. „Niezgrabność” ruchowa (clumsiness) uznawana jest jako częściej występująca cecha u chorych w starszym wieku. Rozwój mowy w NS jest często opóźniony. Pierwsze zdania dziecko wypowiada średnio około 31 miesiąca życia. W grupie 57 chorych badanych przez Zenkera i wsp. opóźnienie rozwoju mowy występowało tylko u 61% osób36. Około jedna trzecia chorych (26-30%) w wieku starszym przejawia cechy niepełnosprawności intelektualnej, zwykle lekkiego stopnia. Potwierdzają to obserwacje Noonan z 1994 roku jak i badania współczesne Tartaglii oraz Yoshidy 30,12.

Cechy dysmorfii

Ekspresja cech dysmorficznych twarzoczaszki ulega ewolucji wraz z wiekiem chorych. U noworodka nierzadko trudno jest je dostrzec, choć jako charakterystyczne dla zespołu uznaje się takie objawy jak: krótka szyja z nadmiarem skóry na karku, szeroko rozstawione brodawki sutkowe, nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy, Wraz z wiekiem cechy dysmorficzne stają się bardziej wyraziste. Wśród nich dominują takie objawy jak: trójkątny kształt twarzy, mikrognacja, hiperteloryzm, zmarszczki nakątne, ptoza powiek (jedno- lub obustronna), skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych, jasnoniebieskie tęczówki, płaska nasada nosa z wydatnym wierzchołkiem, płetwistość szyi z niską linią włosów na karku, wysokie czoło, delikatne, kręcone często jasne włosy. U osób w wieku dojrzałym obserwuje się natomiast złagodzenie ekspresji niektórych objawów, co nierzadko powoduje trudności w ustaleniu rozpoznania choroby w tym okresie życia.

Niskorosłość

Niedobór wysokości ciała, obok cech dysmorfii, należy do kluczowych objawów zespołu Noonan. Podczas gdy długość ciała przy urodzeniu nie odbiega od normy i wynosi średnio 51 cm to już w pierwszych miesiącach życia dochodzi do spowolnienia tempa wzrastania. Wiek szkieletowy jest w większości przypadków opóźniony średnio o 2 lata. Według obserwacji Noonan około 30% chorych w wieku dojrzałym osiąga wysokość ciała w zakresie pomiędzy 10 a 90 centylem. Wysokość ciała poniżej 10 centyla stwierdza się u około 70% chorych, z czego niskorosłość (wysokość ciała poniżej 3 centyla) wykazuje 48% chorych. U chorych płci żeńskiej cechy niskorosłości wykazuje 54,5%, podczas gdy wśród mężczyzn objaw ten występuje tylko u 38%49. Mężczyźni z zespołem Noonan osiągają wzrost średnio 161,0-162,5 cm, a kobiety 150,5-152,7 cm50,51.
Przyczyna niskorosłości w zespole Noonan nie jest do końca poznana. Chociaż u większości chorych nie potwierdzono pierwotnego niedoboru hormonu wzrostu, sugeruje się, że przyczyną niskorosłości mogą być zaburzenia regulacji na osi hormon wzrostu/insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1)52.

Układ sercowo-naczyniowy

U większości chorych występują wrodzone wady serca. W 1994 roku Noonan oszacowała częstość występowania wad serca w zespole na 50%53. Sarkozy i wsp. uważają, że wady serca stwierdza się aż u 90% chorych z NS35. Różnice te wynikają najprawdopodobniej z faktu, że stosowane obecnie metody echokardiografii umożliwiają lepszą niż w latach 90-tych wykrywalność wad serca już w najmłodszym wieku. Jako najczęściej występującą w NS (ok. 54% przypadków) wadę serca uznaje się zwężenie zastawki tętnicy płucnej. Przyczynę tak częstego występowania wad zastawki tętnicy płucnej w NS upatruje się w udziale produktu genu PTPN11 w procesie formowania się zastawek półksiężycowatych we wczesnej embriogenezie. Hipotezę taką udowodniono na modelach zwierzęcych choroby16,54. Drugą co do częstości nieprawidłowością budowy serca w NS są wady przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) i międzykomorowej (VSD), które stwierdza się u 22% chorych. Wśród innych wad wymienia się: kardiomiopatię przerostową u około 15%12,30,33,35,36, koarktację aorty (5,5% do 8%)35,55 tetralogię Fallota, wady zastawki mitralnej oraz wspólny kanał przedsionkowo-komorowy35,53.

Układ szkieletowy

Deformacje klatki piersiowej uznawane są jako bardzo charakterystyczny dla zespołu objaw i stwierdza się je u ponad połowy chorych. Noonan oszacowała częstość tego objawu na 90%53, podczas gdy według Tartaglia i innych autorów wady te, pod postacią klatki piersiowej szewskiej lub kurzej występują u około 68% (206/302) chorych12,30,33,35,36. Wśród innych wad układu szkieletowego wymienia się koślawość łokci (23%), skoliozę oraz wady kręgów (półkręgi) i żeber.

Układ moczowo-płciowy

Wady nerek występują rzadko i dotyczą około 10% chorych [Noonan 1994]. U obu płci obserwuje się również cechy opóźnionego dojrzewania płciowego. Wnętrostwo stwierdzane u 48% chłopców12,30,35,36 uważane jest jako przyczyna występującej później obniżonej płodności u mężczyzn. Spodziectwo stwierdza się u 4% chłopców12.

Zaburzenia hematologiczne

Jedną z cech charakterystycznych dla zespołu Noonan jest skłonność do wybroczyn i zaburzenia krzepnięcia krwi. Sharland i wsp. szacuje częstość tej cechy na około 65%56. Według ostatnich doniesień innych autorów objaw ten występuje rzadziej, bo tylko u 18% chorych12,36. U podłoża zaburzeń hematologicznych mogą występować niedobory czynników krzepnięcia lub nieprawidłowości płytek krwi. Wśród czynników krzepnięcia krwi odpowiedzialnych za te objawy wymienia się obniżony poziom aktywatorów wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia, a więc czynników XI, rzadziej VIII i XII. U kilku chorych wykazano również występowanie niedoboru czynnika von Willebranda, będącego białkiem nośnikowym dla czynnika VIII45,56,57. Nieprawidłowości płytek krwi w zespole Noonan polegają na obniżonej ich liczbie lub nieprawidłowej funkcji powodującej zaburzenia agregacji57,58.
Wielu autorów zwraca uwagę na istnienie predyspozycji do rozrostów nowotworowych szpiku w okresie dziecięcym NS. W szczególności dotyczy to ryzyka rozwoju młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (JMML – juvenile myelomonocytic leukemia) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL – acute lymphoblastic leukemia)59,60. Spośród innych białaczek, wymienia się przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML – chronic myelomonocytic leukemia) oraz młodzieńczą przewlekłą białaczkę szpikową (JCML – juvenile chronic myeloid leukemia)61,62, choć dokładne dane o częstości ich występowania u chorych z NS nie są znane. Uważa się jednak, że choć występują rzadko, to stosunkowo często dochodzi do ich samoistnych remisji59-62.
Według danych Noonan u około 25% chorych występuje hepato-/splenomegalia, których etiologia nie jest obecnie znana53.

Zaburzenia limfatyczne

Zaburzenia układu limfatycznego stwierdza się u 20% chorych53. Patogeneza tych zaburzeń, możliwych do rozpoznania już w okresie płodowym nie jest do końca poznana. Sugeruje się, że nieprawidłowy przepływ limfy mający swój początek już w okresie życia płodowego jest skutkiem zaburzenia rozwoju lub hipoplazji naczyń limfatycznych. Wyrazem tego jest podwyższoną przezierność karkową, torbiele szyi (cystic hygroma) lub uogólniony obrzęk płodu. Po urodzeniu mogą pojawiać się twarde obrzęki dystalnych części kończyn, bez współistniejących zaburzeń elektrolitowych. W późniejszym okresie życia zaburzenia w przepływie limfy mogą powodować rozwój chylothorax (4% chorych) oraz limfangiektazji w jelitach lub płucach12. Wydaje się, że niektóre spośród manifestowanych przez chorych objawów klinicznych dotyczących innych układów (np. cechy dysmorfii, wady serca, niskorosłość) również może być spowodowana nieprawidłowym przepływem limfy46,47. Nie ma jednak jak dotychczas dowodów potwierdzających to przypuszczenie.

Inne problemy kliniczne

Wśród rzadziej stwierdzanych w zespole Noonan objawów wymienia się takie jak: niedosłuch lub głuchotę u 11% chorych, rozszczep podniebienia u 4%12, rzadziej neuropatię obwodową, niedoczynność tarczycy lub hipertermię złośliwą. Problemy okulistyczne występujące w NS to zez, astygmatyzm oraz krótkowzroczność, czasem rozszczep tęczówki. Kolor tęczówek w NS jest zwykle jasnoniebieski.

V. Kryteria diagnostyczne dla zespołu Noonan

Rozpoznanie kliniczne zespołu Noonan nierzadko jest trudne, szczególnie u chorych w najmłodszym wieku. Zmienność ekspresji objawów powoduje, że diagnoza bywa ustalana z opóźnieniem, z czego wynikają podejmowane przez różnych autorów próby opracowania kryteriów diagnostycznych dla zespołu63-65. Najbardziej praktyczne wydają się być kryteria van der Burgt i współpracowników. Kryteria proponowane przez Duncan i wsp. i Sharland i wsp. są zbyt rozbudowane lub koncentrują się nadmiernie na cechach dysmorficznych, które nie zawsze przecież są u chorych z NS w pełni wyrażone.
Stwierdzenie u chorego typowych cech dysmorficznych oraz jednego objawu z grupy głównych lub dwóch z grupy uzupełniających uzasadnia rozpoznanie kliniczne zespołu Noonan. Możliwość wystąpienia zespołu Noonan rozważa się natomiast w przypadku obecności dwóch objawów z grupy głównych lub trzech z grupy uzupełniających oraz „sugestywnej” dysmorfii.

Należy zwrócić uwagę, że powyższe kryteria diagnostyczne zostały stworzone zanim wykryto podłoże molekularne zespołu i możliwa stała się weryfikacja rozpoznania klinicznego NS na podstawie wyniku analizy DNA. Z tego też względu kryteria te będą wymagały w przyszłości powtórnej weryfikacji na większym materiale chorych. W chwili obecnej znajdują one praktyczne zastosowanie przy kwalifikacji chorych do przeprowadzenia badań molekularnych. Wykrywalność mutacji w genie PTPN11 wśród chorych spełniających powyższe kryteria diagnostyczne jest bowiem wyższa i wynosi około 54% w porównaniu do 39% w grupie chorych, którzy tych kryteriów nie spełniają40.

VI. Postacie alleliczne zespołu Noonan

Dotychczas wyróżniano odrębne jednostki chorobowe o fenotypie klinicznym podobnym do zespołu Noonan. Należą do nich: zespół ML(Multiple Lentignes)/LEOPARD (MIM 151100) oraz zespół podobny do zespołu Noonan z mnogimi zmianami w kościach (giant cell lesions) (MIM 163955). Wymienione choroby uznaje się obecnie jako postacie alleliczne zespołu Noonan. Opisano bowiem przypadki tych chorób, w których zidentyfikowano obecność mutacji w genie PTPN11, w tym także takie mutacje, które stwierdza się w klasycznej postaci NS66-68. Nie jest jednak na razie jasne, czy zespół Neurofibromatosis-Noonan (NFNS, MIM 601321), w którego obrazie występują cechy charakterystyczne dla zespołu Noonan, jest wariantem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1, zespołu Noonan czy jest on odrębną jednostką chorobową69.

VII. Korelacja fenotyp – genotyp w zespole Noonan

Mimo, iż obraz kliniczny choroby jest dość dobrze poznany oraz opracowano kryteria diagnostyczne choroby trafność diagnozy w dużej mierze zależy od doświadczenia konsultującego lekarza. Obserwowana zmienność ekspresji objawów klinicznych u poszczególnych chorych jak również ewolucja cech fenotypowych zależna od wieku chorego powoduje, że rozpoznanie zespołu Noonan nie jest łatwe. Poznanie podłoża molekularnego choroby stworzyło możliwość zarówno weryfikacji rozpoznania klinicznego na podstawie analizy DNA jak też podjęcia próby oceny zależności fenotypowo - genotypowej. Z dotychczasowych doniesień w piśmiennictwie wiadomo bowiem, że nawet wśród chorych z klasycznym, pełnoobjawowym zespołem Noonan nie zawsze stwierdza się występowanie mutacji w genie PTPN11. Zastosowanie opracowanych kryteriów diagnostycznych choroby tylko w niewielkim stopniu zwiększa prawdopodobieństwo wykrycia mutacji odpowiedzialnych za ekspresję choroby Dalszych badań wymaga wyjaśnienie przyczyny choroby u tych chorych, u których nie udało się zidentyfikować obecności mutacji w genie PTPN11. Nie można wykluczyć, że etiologia zespołu jest bardziej złożona lub istnieje jeszcze inne niż PTPN11 locus genu odpowiedzialne za ekspresje NS. Można jednak już teraz wyciągnąć kilka wniosków, dotyczących korelacji pomiędzy genotypem a cechami fenotypowymi w zespole Noonan. Dotychczasowe opracowania niektórych autorów wskazują, że u chorych z mutacją w genie PTPN11 w porównaniu do tych bez mutacji znamiennie częściej występuje zwężenie zastawki tętnicy płucnej12,30, wnętrostwo31, niskorosłość, skłonność do wybroczyn, deformacje klatki piersiowej36 oraz rzadziej kardiomiopatia przerostowa30,36. Brak statystycznie istotnej korelacji genotypowo-fenotypowej wykazali natomiast w swoich badaniach Kosaki i wsp. oraz Sarkozy i wsp.32,35. Porównanie ekspresji pozostałych objawów klinicznych grupy chorych z zespołem Noonan ze zidentyfikowaną mutacją oraz tych u których mutacji nie stwierdzono wskazuje, że obraz kliniczny w obu tych grupach był podobny. W grupie ze zidentyfikowaną mutacją częściej występowała skłonność do wybroczyn (43%) w porównaniu do grupy bez stwierdzonej mutacji - 2%12,36.
Ciekawym zagadnieniem jest obecność mutacji somatycznych w genie PTPN11. Okazuje się, że u dzieci chorych na białaczkę młodzieńczą mielomonocytową (JMML) i ostrą limfoblastyczną (ALL), które nie wykazują cech klinicznych zespołu Noonan, stwierdza się obecność mutacji somatycznych w genie PTPN11. Z doniesień Tartaglii wynika, że obecność mutacji somatycznych w tym genie stwierdzano u 34% chorych na JMML oraz 6% chorych z ALL. Obecność mutacji somatycznych w genie PTPN11 zidentyfikowano również w innych chorobach rozrostowych szpiku, np. u 10% chorych z zespołami mielodysplastycznym (MDS – myelodysplastic syndromes) oraz w około 4% przypadków ostrej białaczki szpikowej (AML – acute myeloid leukemia)60,70. Najczęściej jednak miały one inny niż w zespole Noonan charakter. Sugeruje się, że identyfikacja takiej mutacji u chorego z zespołem Noonan może zwiększać ryzyko rozwoju procesu mieloproliferacyjnego60. Hipotezy te jednak wymagają dokładnych badań i weryfikacji na większym materiale chorych. U osób dorosłych mutacje somatyczne w genie PTPN11 występują stosunkowo rzadko, bo tylko u 1,6% przypadków zespołów mielodysplastycznych oraz przewlekłej białaczce mielomonocytowej (CMML- chronic myelomonocytic leukemia). Choroby te wykazują kliniczne podobieństwo do występujących u dzieci JMML i AML71.
Spośród mutacji, które wywierają określony efekt fenotypowy wymienia się dwie: mutacja 218C→T (Thr73Ile) może predysponować chorego do rozwoju białaczki JMML60. Mutacja 922A→G (Asn308Asp) nie skutkuje pojawieniem się cech niepełnosprawności intelektualnej30. Nie potwierdzono dotychczas innych korelacji fenotypowo genotypowych NS.

VIII. Poradnictwo genetyczne

Zespół Noonan jest chorobą genetyczną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Większość stwierdzanych u chorych mutacji w genie PTPN11 ma charakter mutacji powstałych de novo i zgodnie z doniesieniami Tartaglia i wsp. najczęściej są one wynikiem mutacji germinalnej w gametogenezie ojcowskiej. Sugeruje się ponadto, że zaawansowany wiek ojca może być czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia mutacji w genie PTPN1111.
Poradnictwo genetyczne w rodzinach, w których rozpoznano u dziecka z zespół Noonan musi być poprzedzone szczegółową analizą rodowodu oraz dokładną oceną fenotypu rodziców. W szczególności powinna ona dotyczyć matek, ponieważ w postaciach rodzinnych choroba jest po nich trzykrotnie częściej dziedziczona niż po ojcu. Prawdopodobieństwo powtórzenia się choroby w kolejnej ciąży zdrowych rodziców dziecka, u którego wystąpiła nowa mutacja genowa, jest niskie, bliskie ryzyku populacyjnemu. Rozpoznanie postaci rodzinnej zespołu Noonan zwiększa w sposób oczywisty do 50% ryzyko powtórzenia się tej choroby u kolejnego potomstwa, jeśli jedno z rodziców wykazuje cechy tej choroby. Brak jest jednak jak dotychczas dokładnych danych statystycznych dotyczących częstości postaci rodzinnych zespołu Noonan. Według zbiorczych opracowań z piśmiennictwa przypadki rodzinne stanowią od 4 do 41% 12,30-32,35,36,40. Uwzględnienie tego faktu jest więc szczególnie ważne w procesie poradnictwa genetycznego dla rodzin, w których zidentyfikowano przypadki tej choroby.

IX. Różnicowanie

Szerokie spektrum objawów występujące w zespole Noonan wymaga różnicowania go z następującymi jednostkami chorobowymi:

*
Zespół Turnera – objawy kliniczne tego zespołu są bardzo podobne do cech obserwowanych w zespole Noonan. Badanie kariotypu ma istotne znaczenie w diagnostyce różnicowej.
*
Dyskretne różnice pomiędzy tymi zespołami polegają na zaburzeniach dojrzewania płciowego z brakiem miesiączki i niepłodnością w większości (poza formami mozaikowymi) w zespole Turnera. W zespole Noonan często obserwuje się opóźnione dojrzewanie płciowe. Po osiągnięciu dojrzałości płciowej nie obserwuje się w zespole Noonan zaburzeń płodności. Wśród wad serca w zespole Tunera dominuje koarktacja aorty.
*
Zespół sercowo-twarzowo-skórny (CFC - cardio-facio-cutaneous, MIM 115150). W zespole tym częściej niż w zespole Noonan występuje niepełnosprawność intelektualna głębokiego stopnia.
*
Charakterystyczne są również zmiany skórne z hiperkeratozą oraz rzadkie, delikatne, kręconych włosy oraz oczopląs. Ze względu na swoje podobieństwo kliniczne do zespołu Noonan, zespół CFC, jest rozważany jako jedna z odmian NS. Dotychczasowe badania mutacji w genie PTPN11 nie potwierdzają jednak ich występowania u chorych z zespołem CFC72,73.
*
Zespół Costello - twarzowo-skórno-szkieletowy (FCS, facio-cutaneo-skeletal syndrome, MIM 218040) – podobnie jak zespół CFC ze względu na podobieństwo do zespołu Noonan również rozpatrywany jest jako wariant zespołu Noonan.Dotychczas nie znaleziono jednak mutacji w genie PTPN11 u chorych z rozpoznaniem tego zespołu74,75. Różnicującymi objawami są: występowanie włókniaków w okolicy nosa i ust, specyficzna gruba i wiotka skóra na dłoniach i stopach, sprawiająca wrażenie miękkiej, ciastowatej z dodatkowo pogrubiałymi bruzdami (jak u „praczki”). W zespole Costello stwierdza się również wielkogłowie, powiększenie języka, występowanie beczkowatej klatki piersiowej oraz wzmożonej pigmentacji skóry.
*
Zespół Williamsa (MIM 194050) – cechy różnicujące to przede wszystkim występujące w zespole Williamsa: małogłowie, specyficzne cechy dysmorfii z płaskim profilem twarzy, wydatną dolną wargą, charakterystyczne zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, inny typ wady serca (najczęściej nadzastawkowe zwężenie aorty) oraz częstsze niż w zespole Noonan występowanie niepełnosprawności intelektualnej. Do charakterystycznych cech odróżniających te dwa zespoły należy również specyficzna osobowość chorych z zespołem Williamsa oraz nadwrażliwość na hałas.
*
Zespół fetopatii poalkoholowej (FAS - fetal alcohol syndrome) – wiele cech dysmorficznych i wad wrodzonych występujących u dzieci z zespołem poalkoholowym może sugerować podobieństwo do zespołu Noonan i postawienie właściwego rozpoznania może być trudne. Dodatni wywiad ciążowy potwierdzający spożywanie dużych ilości alkoholu przez matkę w ciąży może być pomocny w ustaleniu ostatecznego podłoża stwierdzanych nieprawidłowości.Aberracje chromosomów płci, trisomia 8p, mozaikowatość trisomii 22 oraz zespół 18p- należą do rzadko występujących aberracji chromosomowych, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej zespołu. Decydujące znaczenie ma wynik kariotypu.
*
Zespół Aarskoga (MIM 10050)– Cechy różnicujące to małe dłonie z obecnością bruzd poprzecznych, brachydaktylia z hipoplazją paliczków dystalnych oraz inne defekty kostne pod postacią wad kręgów szyjnych czy dodatkowych żeber. Cechą uznana za charakterystyczną dla zespołu Aarskoga jest występowanie u chłopców podzielonej moszny z fałdem skórnym nad penisem.
*
Zespół mnogich płetwistości (Multiple pterygium syndrome, Escobar syndrome, MIM 265000) jest bardzo rzadkim zespołem, wykazującym podobieństwo do zespołu Noonan głównie z powodu występujących płetwistości skórnych. Mogą one obejmować nie tylko szyję ale również występować w innych miejscach, nietypowych dla zespołu Noonan np: doły pachowe, podkolanowe. Syndaktylie oraz artrogrypoza ze zniekształceniem dłoni czy stawów kończyn dolnych też mogą być objawami różnicującymi. W zespole tym obserwuje się również niskorosłość znacznego stopnia - maksymalny wzrost do 135 cm.
*
Zespół Baraitser-Winter (MIM 243310) – główne różnice to występowanie szczelin tęczówki, małoocza, niepełnosprawności intelektualnej oraz małogłowia z trójkątnym kształtem czaszki.
*
Zespół Kinga (MIM 145600) – bardzo rzadki zespół, w którego opisie klinicznym używa się nawet określenia, że występująca w nim dysmorfia jest podobna do zespołu Noonan. Cechami odróżniającymi ten zespół od zespołu Noonan jest niespecyficzna miopatia oraz skłonność do hipertermii złośliwej.

X. Leczenie

Szerokie spektrum objawów choroby powoduje, że począwszy od wieku noworodkowego chorzy wymagają wielospecjalistycznej opieki medycznej, w tym w wielu przypadkach przeprowadzenia zabiegów kardiochirurgicznych. Wiek rozpoznania choroby może mieć decydujące znaczenie dla dalszego rozwoju dziecka i zaplanowania w odpowiednim czasie specjalistycznej opieki i stymulacji rozwoju. W ostatnich latach w niektórych ośrodkach na świecie podejmuje się próby leczenia chorych hormonem wzrostu. Pomimo obiecujących wyników na małych grupach chorych brak jest jednoznacznych opinii na temat efektywności i bezpieczeństwa takiej terapii u chorych z NS76. Ocena skuteczności leczenia hormonem wzrostu wymaga badań na większym materiale chorych z NS co w dalszej perspektywie przyczyni się do opracowania standardów postępowania terapeutycznego.

XI. Podsumowanie

Zespół Noonan jest chorobą wieloobjawową, zróżnicowaną zarówno pod względem ekspresji objawów klinicznych jak również cech dysmorficznych. Rozpoznanie nie zawsze jest proste, czasem wymaga obserwacji chorego w dłuższym przedziale czasu. Próby stworzenia jednolitych kryteriów rozpoznania klinicznego zespołu Noonan podejmowano już w przeszłości, jednak wymagają one weryfikacji po uwzględnieniu wyników analizy molekularnej, na większym materiale chorych. Także etiologia NS zespołu, ze względu na wykrywalność mutacji u około połowy pacjentów, nie jest do końca poznana. Sugeruje się istnienie innego locus lub występowanie mutacji w regionach genu PTPN11 dotychczas niebadanych. Nie jest również w pełni wyjaśniona rola białka SHP-2 u człowieka
Pomimo ogromnego postępu jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat w poznaniu historii naturalnej zespołu Noonan, istnieje jeszcze wiele zagadnień wymagających dodatkowych i pogłębionych badań, w szczególności zmierzających do określenia korelacji pomiędzy genotypem a ekspresją cech klinicznych choroby.

żródło [link widoczny dla zalogowanych]

Post został pochwalony 0 razy

Zespół Noonan
Częstość występowania zespołu szacuje się w przedziale od 1/1000 do 1/2500 wśród żywo urodzonych, co sprawia, że jest wymieniany jako jedna z najczęstszych chorób genetycznych.
Zespół Noonan (ang. Noonan syndrome ) jest chorobą genetycznie uwarunkowaną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Częstość występowania zespołu szacuje się w przedziale od 1/1000 do 1/2500 wśród żywo urodzonych, co sprawia, że jest wymieniany jako jedna z najczęstszych chorób genetycznych.

Uważa się, że w przypadkach o łagodniejszym przebiegu – bez niskorosłości, wady serca czy niepełnosprawności intelektualnej choroba zwykle nie jest rozpoznawana.

Przyczyną zespołu Noonan jest obecność mutacji w genie PTPN11, który mapuje się w regionie q24.1 chromosomu 12 pary.

Obraz kliniczny:
Okres noworodkowy - cechy zespołu są słabo wyrażone, ale mogą występować:

* nisko osadzone uszy
* hiperteloryzm
* skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych
* krótka, szeroka i/lub płetwista szyja
* u ponad połowy noworodków występują przejściowe trudności w karmieniu i wymioty

Okres niemowlęcy do okresu dojrzewania:

* trójkątny kształt twarzy
* mikrognacja
* hiperteloryzm
* zmarszczki nakątne
* skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych
* jasnoniebieskie tęczówki
* płaska nasada nosa z wydatnym wierzchołkiem
* płetwistość szyi z niską linią włosów na karku
* niedobór wysokości ciała, obok cech dysmorfii, należy do kluczowych objawów zespołu Noonan. Podczas gdy długość ciała przy urodzeniu nie odbiega od normy i wynosi średnio 51 cm to już w pierwszych miesiącach życia dochodzi do spowolnienia tempa wzrastania. Wiek szkieletowy jest w większości przypadków opóźniony średnio o 2 lata

U osób w wieku dojrzałym obserwuje się natomiast złagodzenie ekspresji niektórych objawów, co nierzadko powoduje trudności w ustaleniu rozpoznania choroby w tym okresie życia.

* u większości chorych występują wrodzone wady serca. Jako najczęściej występującą w NS (ok. 54% przypadków) wadę serca uznaje się zwężenie zastawki tętnicy płucnej.
* jedną z cech charakterystycznych dla zespołu Noonan jest skłonność do wybroczyn i zaburzenia krzepnięcia krwi
* zaburzenia układu limfatycznego stwierdza się u 20% chorych.
* wśród rzadziej stwierdzanych w zespole Noonan objawów wymienia się takie jak: niedosłuch lub głuchotę u 11% chorych, rozszczep podniebienia u 4%12, rzadziej neuropatię obwodową, niedoczynność tarczycy lub hipertermię złośliwą. Problemy okulistyczne występujące w NS to zez, astygmatyzm oraz krótkowzroczność, czasem rozszczep tęczówki. Kolor tęczówek w NS jest zwykle jasnoniebieski.

Rozwój psychoruchowy u chorych z zespołem Noonan może być nieznacznie opóźniony. średni wiek samodzielnego siadania przypada na 10 miesiąc życia natomiast chodzenia na 21 miesiąc życia. Ponad 67% wykazuje umiarkowane lub znaczne zaburzenia koordynacji ruchowej48. „Niezgrabność” ruchowa uznawana jest jako częściej występująca cecha u chorych w starszym wieku. Rozwój mowy w NS jest często opóźniony. Pierwsze zdania dziecko wypowiada średnio około 31 miesiąca życia. 6. Około jedna trzecia chorych (26-30%) w wieku starszym przejawia cechy niepełnosprawności intelektualnej, zwykle lekkiego stopnia.

Różnicowanie:
Szerokie spektrum objawów występujące w zespole Noonan wymaga różnicowania go z następującymi jednostkami chorobowymi:

* Zespół Turnera – objawy kliniczne tego zespołu są bardzo podobne do cech obserwowanych w zespole Noonan. Badanie kariotypu ma istotne znaczenie w diagnostyce różnicowej.

Dyskretne różnice pomiędzy tymi zespołami polegają na zaburzeniach dojrzewania płciowego z brakiem miesiączki i niepłodnością w większości (poza formami mozaikowymi) w zespole Turnera. W zespole Noonan często obserwuje się opóźnione dojrzewanie płciowe. Po osiągnięciu dojrzałości płciowej nie obserwuje się w zespole Noonan zaburzeń płodności. Wśród wad serca w zespole Tunera dominuje koarktacja aorty.

* Zespół sercowo-twarzowo-skórny (CFC - cardio-facio-cutaneous, MIM 115150). W zespole tym częściej niż w zespole Noonan występuje niepełnosprawność intelektualna głębokiego stopnia.

Charakterystyczne są również zmiany skórne z hiperkeratozą oraz rzadkie, delikatne, kręconych włosy oraz oczopląs. Ze względu na swoje podobieństwo kliniczne do zespołu Noonan, zespół CFC, jest rozważany jako jedna z odmian NS.

* Zespół Costello - twarzowo-skórno-szkieletowy – podobnie jak zespół CFC ze względu na podobieństwo do zespołu Noonan również rozpatrywany jest jako wariant zespołu Noonan.

Różnicującymi objawami są: występowanie włókniaków w okolicy nosa i ust, specyficzna gruba i wiotka skóra na dłoniach i stopach, sprawiająca wrażenie miękkiej, ciastowatej z dodatkowo pogrubiałymi bruzdami (jak u „praczki”). W zespole Costello stwierdza się również wielkogłowie, powiększenie języka, występowanie beczkowatej klatki piersiowej oraz wzmożonej pigmentacji skóry.

* Zespół Williamsa – cechy różnicujące to przede wszystkim występujące w zespole Williamsa: małogłowie, specyficzne cechy dysmorfii z płaskim profilem twarzy, wydatną dolną wargą, charakterystyczne zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, inny typ wady serca (najczęściej nadzastawkowe zwężenie aorty) oraz częstsze niż w zespole Noonan występowanie niepełnosprawności intelektualnej.

Do charakterystycznych cech odróżniających te dwa zespoły należy również specyficzna osobowość chorych z zespołem Williamsa oraz nadwrażliwość na hałas.

* Zespół fetopatii poalkoholowej (FAS - fetal alcohol syndrome) – wiele cech dysmorficznych i wad wrodzonych występujących u dzieci z zespołem poalkoholowym może sugerować podobieństwo do zespołu Noonan i postawienie właściwego rozpoznania może być trudne.

Dodatni wywiad ciążowy potwierdzający spożywanie dużych ilości alkoholu przez matkę w ciąży może być pomocny w ustaleniu ostatecznego podłoża stwierdzanych nieprawidłowości.

* Aberracje chromosomów płci, trisomia 8p, mozaikowatość trisomii 22 oraz zespół 18p- należą do rzadko występujących aberracji chromosomowych, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej zespołu. Decydujące znaczenie ma wynik kariotypu.

* Zespół Aarskoga (MIM 10050)– Cechy różnicujące to małe dłonie z obecnością bruzd poprzecznych, brachydaktylia z hipoplazją paliczków dystalnych oraz inne defekty kostne pod postacią wad kręgów szyjnych czy dodatkowych żeber. Cechą uznana za charakterystyczną dla zespołu Aarskoga jest występowanie u chłopców podzielonej moszny z fałdem skórnym nad penisem.

* Zespół mnogich płetwistości jest bardzo rzadkim zespołem, wykazującym podobieństwo do zespołu Noonan głównie z powodu występujących płetwistości skórnych.

Mogą one obejmować nie tylko szyję ale również występować w innych miejscach, nietypowych dla zespołu Noonan np: doły pachowe, podkolanowe. Syndaktylie oraz artrogrypoza ze zniekształceniem dłoni czy stawów kończyn dolnych też mogą być objawami różnicującymi. W zespole tym obserwuje się również niskorosłość znacznego stopnia - maksymalny wzrost do 135 cm.

* Zespół Baraitser-Winter (MIM 243310) – główne różnice to występowanie szczelin tęczówki, małoocza, niepełnosprawności intelektualnej oraz małogłowia z trójkątnym kształtem czaszki.

* Zespół Kinga (MIM 145600) – bardzo rzadki zespół, w którego opisie klinicznym używa się nawet określenia, że występująca w nim dysmorfia jest podobna do zespołu Noonan.

Cechami odróżniającymi ten zespół od zespołu Noonan jest niespecyficzna miopatia oraz skłonność do hipertermii złośliwej.

Poradnictwo genetyczne
Poradnictwo genetyczne w rodzinach, w których rozpoznano u dziecka z zespół Noonan musi być poprzedzone szczegółową analizą rodowodu oraz dokładną oceną fenotypu rodziców. W szczególności powinna ona dotyczyć matek, ponieważ w postaciach rodzinnych choroba jest po nich trzykrotnie częściej dziedziczona niż po ojcu. Prawdopodobieństwo powtórzenia się choroby w kolejnej ciąży zdrowych rodziców dziecka, u którego wystąpiła nowa mutacja genowa, jest niskie, bliskie ryzyku populacyjnemu. Rozpoznanie postaci rodzinnej zespołu Noonan zwiększa w sposób oczywisty do 50% ryzyko powtórzenia się tej choroby u kolejnego potomstwa, jeśli jedno z rodziców wykazuje cechy tej choroby.

Leczenie
Szerokie spektrum objawów choroby powoduje, że począwszy od wieku noworodkowego chorzy wymagają wielospecjalistycznej opieki medycznej, w tym w wielu przypadkach przeprowadzenia zabiegów kardiochirurgicznych. Wiek rozpoznania choroby może mieć decydujące znaczenie dla dalszego rozwoju dziecka i zaplanowania w odpowiednim czasie specjalistycznej opieki i stymulacji rozwoju. W ostatnich latach w niektórych ośrodkach na świecie podejmuje się próby leczenia chorych hormonem wzrostu. Pomimo obiecujących wyników na małych grupach chorych brak jest jednoznacznych opinii na temat efektywności i bezpieczeństwa takiej terapii u chorych z NS. Ocena skuteczności leczenia hormonem wzrostu wymaga badań na większym materiale chorych z NS ,co w dalszej perspektywie przyczyni się do opracowania standardów postępowania terapeutycznego.

Opracowano na podstawie:
"Charakterystyka kliniczna i podłoże molekularne zespołu Noonan – aktualny stan wiedzy"
Jakub Klapecki, Ewa Obersztyn, Mikołaj Łaniewski-Wołłk,
Agnieszka Szpecht-Potocka, Tadeusz Mazurczak
Zakład Genetyki Medycznej
Instytut Matki i Dziecka

żródło [link widoczny dla zalogowanych]

Post został pochwalony 0 razy

Ostatnio zmieniony przez Izabela11 dnia 2009-12-13, w całości zmieniany 1 raz